细胞外环境pH值会深刻影响着无数分子相互作用、细胞功能以及生理过程的精密平衡，因此成为生命体系中严密调控的对象。然而在肿瘤中，癌细胞代谢失调和血管供应不足会引起肿瘤微环境呈现酸性。

  近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Severely polarized extracellular acidity around tumour cells”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，癌细胞释放的酸要比以往认知的浓度高得多，进而构建起一道“酸壁”(acid wall)，有效阻碍免疫细胞对肿瘤的攻击。这一开创性发现为研发旨在调节肿瘤周边酸性环境的新型抗癌疗法奠定了坚实基础。

  研究者Jinming Gao说道，本文研究揭示了癌细胞周围普遍存在的一种此前并未被认识到的极端细胞外酸性现象。近一个世纪以前，科学家们已经知道，肿瘤是酸性的，也就是说，肿瘤内部的pH值低于7，但仅比体内大多数健康组织略低，比如，人体肌肉在静息状态下的平均pH值大约为7.4，但人类恶性肿瘤的平均pH大约为6.8。

  几年前，研究人员设计出了一组纳米颗粒，其能在特定的酸度水平下发光，他们发现了一种名为pegsitacianine的纳米颗粒，其能在肿瘤中发出明亮的荧光(在pH为5.3时发光)，这种纳米颗粒如今已经通过了第二阶段的临床试验，作为图像引导癌症手术的有效工具。

  2023年，pegsitacianine获得了FDA的突破性疗法认证，进一步加快了有前景的药物的研发和审查，然而研究者Gao认为，目前我们还并不清楚为何pegsitacianine会发出荧光，因为肿瘤的酸性被认为太过于温和而不足以诱发其激活。

  癌细胞或能形成保护性“酸壁”从而抵御机体免疫细胞的狙杀

  图片来源：Nature Biomedical Engineering (2024). DOI:10.1038/s41551-024-01178-7

  为了回答这一问题，研究人员利用pegsitacianine探针对来自多种人类和小鼠癌症类型的单一细胞样本进行成像，包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。出人意料的是，探针在癌细胞一侧显现出荧光，而在另一侧则无明显信号，揭示了癌细胞内部酸性分布可能存在显著极化现象。这种局部酸性主要来源于癌细胞摄取葡萄糖后产生的乳酸代谢废物。当在肿瘤组织中进行类似的实验时，成像研究结果表明，癌细胞会优先将酸从邻近的癌细胞中抽走并泵入细胞外环境，从而就会在肿瘤边缘形成一种更高酸度的区域。

  对来自人类肿瘤的样本进行分析后，研究者发现，在肿瘤中这种酸壁几乎没有CD8+ T细胞(一种能抵御癌症的已知免疫细胞类型)，当研究人员在酸化至5.3的培养皿中培养癌细胞和CD8+ T细胞时，癌细胞依然生机勃勃，而CD8+ T细胞则会在3小时内死亡，这有力证明，极度酸性环境不仅能够有效阻挡免疫细胞对肿瘤的进攻，而且对癌细胞自身并无显著损害。

  此前研究结果表明，乳酸能增强免疫细胞的抗癌活性，由于乳酸似乎会发挥相反的作用，因此未来的治疗性策略或许会重点关注将乳酸转化为乳酸盐从而促进免疫攻击。研究者还补充道，目前有研究人员正积极探索利用肿瘤酸度差异的其他潜在疗法，如研发能依据本文所揭示的较高酸度特性释放化疗药物的pH敏感载体，以便适时调整。

  总结而言，此项研究不仅揭示了癌细胞酸性极化的全新现象，更为科研人员指明了多个亟待深入探索的研究方向：如何解析癌细胞精确调控酸分泌极化的机制，这些细胞如何适应并耐受足以杀伤CD8+ T细胞的酸性条件，以及如何针对性地抑制酸分泌，从而助力T细胞更有效地清除癌细胞。这一系列前沿发现无疑将为人类抗击癌症的征程开启了崭新篇章。

  参考文献：

  Feng, Q., Bennett, Z., Grichuk, A. et al. Severely polarized extracellular acidity around tumour cells. Nat. Biomed. Eng (2024). doi：10.1038/s41551-024-01178-7