胃癌(GC)包含癌干细胞(CSCs)亚群，被认为是肿瘤发生和转移的主要因素。有必要阐明CSCs表型的分子机制，并开发新的胃癌生物标志物和治疗靶点。

  4月4日，南方医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“POLQ inhibition attenuates the stemness and ferroptosis resistance in gastric cancer cells via downregulation of dihydroorotate dehydrogenase”。本研究表明，POLQ抑制剂和铁死亡诱导剂的联合作用协同杀死胃癌CSCs，从而为胃癌治疗提供了一种新的策略。

  胃癌(GC)是全球第五大恶性肿瘤和第四大致死性癌症，治疗策略包括手术、化疗或免疫治疗。然而，高比例的GC患者最终会复发，导致整体5年生存率仅为20-30%。癌症干细胞(CSCs)是一小群具有干细胞样特性的癌细胞，已被认为是肿瘤复发、转移和耐药的根源。因此，明确CSCs表型的分子机制，并开发新的胃癌生物标志物和治疗靶点非常迫切和必要。

  铁死亡是一种由过度脂质过氧化引起的细胞死亡形式，最近成为一种重要的肿瘤抑制机制。谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、铁死亡抑制蛋白1(FSP1)和二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)构成了铁死亡的三个主要防御系统。虽然癌细胞通常具有较高的ROS水平，这对于肿瘤进展至关重要，如迁移、增殖和生存，而CSCs被认为具有较低的ROS水平。最近研究报道，癌干细胞可以通过上调抗氧化反应来逃避铁死亡。

  研究人员评估了药理学POLQ抑制在胃癌细胞干性和铁死亡敏感性方面的治疗潜力。

  证据表明，铁死亡通过限制癌细胞在血液中的生存来抑制转移。为了确定抑制POLQ是否可以通过增加铁死亡来减少转移负担，研究人员采用了尾静脉转移模型。在尾静脉注射后，小鼠被给予生理盐水、NVB或联合利普司他丁-1治疗。经过4周的治疗，NVB减少了MGC-803细胞的肺转移，利普司他丁-1有效地挽救了这一效果。因此，通过药理学抑制POLQ可能是一种潜在的策略，以通过使癌细胞对铁死亡敏感来对抗转移性疾病。

  由于药物抑制POLQ会减弱胃癌细胞的干性，并使胃癌对铁死亡敏感，因此研究人员进一步研究了在体内联合使用POLQ抑制剂和铁死亡诱导剂治疗胃癌的治疗潜力。研究人员采用皮下异种移植模型和腹腔内成瘤模型进行了动物实验。对于皮下异种移植模型，联合使用POLQ抑制剂和抑制SLC7A11的铁死亡诱导剂柳氮磺吡啶，协同抑制了MGC-803异种移植瘤的生长。

  在移植瘤组织中，NVB和柳氮磺吡啶联合治疗显著抑制了Ki67和DHODH的表达，并增加了4HNE的表达，但对照组和单独使用柳氮磺吡啶治疗的肿瘤组织中没有这种现象。此外，NVB和柳氮磺吡啶联合治疗增加了PTGS2的mRNA表达。尽管差异没有统计学意义，但可以观察到，在NVB治疗的肿瘤组织中，干性标志物CD24和CD44的mRNA表达降低(P = 0.0687;P = 0.0796)。在所有这些动物研究中，药物治疗对动物体重没有显著影响，这表明该治疗在体内是可耐受的。

  在腹腔内成瘤模型中，每只小鼠的右下腹腔内注射500万MGC-803细胞，经过两周的治疗后，联合使用POLQ抑制剂和柳氮磺吡啶治疗降低了腹腔侵袭。总之，研究结果表明，POLQ抑制剂和柳氮磺吡啶联合使用是一种潜在的治疗胃癌的药物。

  柳氮磺吡啶联合抑制POLQ有效促进胃癌的治疗

  总之，本研究结果确定了一种通过调节E2F4-DHODH轴的POLQ介导的干性和铁死亡防御机制。这项工作表明，POLQ抑制剂和铁死亡诱导剂的联合作用协同杀死胃癌CSCs，从而为胃癌提供了一种新的治疗策略。

  参考资料：

  https://www.nature.com/articles/s41419-024-06618-5#Sec24