适应性产热是哺乳动物在寒冷环境中维持体温的重要生理机制，主要通过棕色脂肪组织（BAT）的活化和白色脂肪组织（WAT）中米色脂肪细胞的募集来实现。米色脂肪细胞能够通过氧化脂质和葡萄糖产生热量，从而改善能量消耗、血糖控制和胰岛素敏感性，因此成为对抗肥胖和代谢综合征的潜在策略。近年来研究发现，米色脂肪细胞主要来源于特定的前体细胞群体，如平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性的脂肪前体细胞。同时，免疫细胞，尤其是M2型巨噬细胞，以及肠道微生物及其代谢产物，也在调节脂肪组织产热中发挥重要作用。然而，寒冷环境下肠道微生物如何通过代谢产物调控米色脂肪生成的机制尚不完全清楚。

26年2月24日，西北农林科技大学袁业现教授、吴江维教授团队联合美国伊利诺伊大学蒋玉炜教授团队在《Cell Metabolism》期刊上发表了一篇题为“Microbial-derived 3-phenylpropionic acid orchestrates immune-progenitor cell crosstalk to promote beige adipogenesis and energy expenditure”的研究论文，该研究旨在探索寒冷暴露下肠道微生物及其代谢产物在促进米色脂肪生成和能量消耗中的作用，揭示其潜在的分子机制，并为肥胖等代谢性疾病的治疗提供新靶点。

3-PPA的产生及其与冷暴露的关系

在寒冷环境下，小鼠肠道内普氏菌（Prevotella copri, P. copri）的丰度显著增加，并产生大量3-PPA。这一发现揭示了肠道微生物群在寒冷适应中的重要作用。通过16S rRNA测序和代谢组学分析，研究人员确认了P. copri是寒冷诱导下3-PPA的主要生产者。进一步实验表明，补充P. copri能够恢复因抗生素处理而受损的米色脂肪生成和产热能力，这强调了特定微生物在调节宿主代谢中的关键作用。

3-PPA促进米色脂肪生成和能量消耗

3-PPA能够显著促进小鼠皮下白色脂肪组织（iWAT）中的米色脂肪生成，增加解偶联蛋白1（UCP1）的表达，从而提高能量消耗和耐寒能力。这一过程不依赖于经典的棕色脂肪组织（BAT），而是特异性地作用于iWAT。通过给小鼠饮用含有3-PPA的水，研究人员观察到小鼠体重减轻、脂肪量减少，同时核心体温和能量消耗增加，且不影响食物摄入量。这些发现表明，3-PPA是一种有效的代谢调节剂，能够通过促进米色脂肪生成来对抗肥胖。

3-PPA通过FFAR1受体激活M2样巨噬细胞

3-PPA促进米色脂肪生成的分子机制。3-PPA通过激活M2样巨噬细胞上的游离脂肪酸受体1（FFAR1），诱导趋化因子CXCL13的分泌。CXCL13随后招募滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）到脂肪组织，促进米色脂肪生成。通过一系列体外和体内实验，研究人员证实了FFAR1在3-PPA诱导的米色脂肪生成中的必要性。使用FFAR1特异性抑制剂或基因敲除小鼠模型，均显示3-PPA无法有效促进米色脂肪生成，进一步支持了FFAR1在这一过程中的核心作用。

CXCL13-CXCR5轴在米色脂肪生成中的作用

CXCL13与其受体CXCR5的结合在3-PPA诱导的米色脂肪生成中同样至关重要。CXCL13通过招募Tfh细胞到脂肪组织，激活IL-4/STAT6信号通路，促进米色脂肪前体细胞的分化和产热基因的表达。通过流式细胞术和基因敲除实验，研究人员证实了CXCL13-CXCR5轴在调节米色脂肪生成中的关键作用。中和CXCL13抗体能够阻断3-PPA诱导的米色脂肪生成，进一步强调了CXCL13在这一过程中的重要性。

3-PPA的跨物种保守性及其潜在治疗应用

通过在人和小猪脂肪前体细胞中的实验，研究人员发现3-PPA同样能够促进这些细胞的米色脂肪生成和产热基因表达。此外，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，3-PPA补充能够显著减轻体重、改善胰岛素敏感性，并增加能量消耗。这些发现表明，3-PPA作为一种微生物代谢产物，具有跨物种的保守性和潜在的治疗肥胖及相关代谢疾病的应用前景。

总之，该研究通过多组学整合、遗传学操作和跨物种验证，构建了一个从肠道微生物到脂肪组织产热的完整调控链条，为开发基于微生物代谢物的抗肥胖疗法提供了坚实的理论依据和实验基础。未来研究可进一步探索3-PPA在其他代谢性疾病模型中的作用，以及人类队列中P. copri丰度和3-PPA水平与代谢健康的关联，从而推动这一发现的临床转化应用。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.017