幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）作为一类致癌因子，常定植于人体胃黏膜，与慢性胃炎、消化性溃疡乃至胃癌等多种消化道疾病密切相关，全球超半数人口受其感染，我国感染率约为27%，而临床根除治疗目前正面临抗生素耐药这一核心瓶颈，克拉霉素、甲硝唑等一线治疗药物的耐药率居高不下，部分地区双重或多重耐药率甚至超过70%，导致传统疗法屡屡失效。2026年4月，西南大学马航团队在Gut Microbes期刊发表重磅研究The functional and catalytic landscape of urease reveals a conserved target against Helicobacter pylori，以Hp的核心生存酶脲酶为靶向目标，结合深度突变扫描、噬菌体文库及小鼠感染模型等多种技术，从分子机制、耐药特性、联合疗效等多维度实现突破，为破解Hp耐药难题提供了全新路径。

脲酶是Hp能够在强酸胃液中存活的核心“保命武器”，它可快速分解胃内尿素，产生氨与二氧化碳，在细菌周围形成碱性“氨云”，中和胃酸并构建安全的生存微环境，这也是Hp能够成功定植并致病的关键前提，更为重要的是，人体及肠道共生菌并不表达脲酶，靶向该酶既能精准杀伤Hp，又不会损伤正常菌群，安全性极高，同时其催化口袋具有高度保守性，突变会直接导致酶失活，使细菌丧失胃酸适应能力，从根源上降低了耐药风险，这也让脲酶成为理想的抗菌靶点。

马航团队的研究通过系统解析脲酶的功能与催化特性，得出了一系列关键发现。长期酸性压力培养显示，表小檗碱、乙酰氧肟酸等脲酶抑制剂诱导的耐药性显著低于传统抗生素，且不会驱动UreB靶基因突变，这是因为脲酶的催化口袋是Hp生存的必需结构，一旦发生突变就会导致酶失活，细菌无法通过突变逃逸抑制；丙氨酸扫描与小鼠定植实验进一步证实，脲酶催化口袋周边的多数氨基酸突变会大幅降低酶活性，直接削弱Hp的胃酸适应力、定植能力与致病性，使其无法在胃内正常生存；分子对接与亲和纯化结果则表明，抑制剂结合位点与潜在高频突变热点在空间上高度分离，即便细菌尝试通过突变产生耐药，结合位点的突变也会直接导致酶功能丧失，彻底阻断遗传性耐药，保证抑制效果的稳定性。

此外，宏基因组学分析显示，脲酶抑制剂与抗生素联用不仅能发挥显著的协同杀菌作用，大幅提升Hp根除效率，还能有效维持肠道菌群多样性，降低耐药基因表达，减少传统抗生素疗法易引发的菌群紊乱、腹泻等副作用。这种靶向脲酶的治疗思路，本质上是从传统的“盲目杀菌”转变为“阻断生存能力”，通过抑制脲酶消除Hp周围的碱性“氨云”，让Hp直接暴露于胃酸中失去保护，同时增强其对抗生素的敏感性，再结合脲酶的保守特性与特殊结合位点，从根源上阻断耐药产生，既实现了精准杀伤Hp，又保护了肠道正常菌群，有效解决了多重耐药Hp感染的临床痛点，降低了治疗副作用，还能遏制Hp耐药性的扩散，助力公共卫生防控。

未来，随着临床转化的推进，基于脲酶靶点的联合疗法，如脲酶抑制剂+低剂量抗生素+质子泵抑制剂的组合，有望构建高效、低耐药、高安全的Hp根除方案，同时还可基于脲酶的保守特性开发广谱抗Hp药物，适配不同菌株感染，甚至针对高危人群，利用脲酶抑制剂阻断Hp定植，降低胃癌发病风险。马航团队的这项研究不仅为Hp临床治疗提供了新靶点、新策略，更为细菌耐药性防控提供了“靶向核心生存机制”的全新思路，未来脲酶抑制剂有望成为Hp根除治疗的核心药物，帮助千万患者摆脱耐药困扰，守护消化道健康。

参考文献：Qiang Song, Huimin Wu, Zhengcai Ma, et al. The functional and catalytic landscape of urease reveals a conserved target against Helicobacter pylori. Gut Microbes.2026-04-03;18(1):2653575.doi:10.1080/19490976.2026.2653575.