小小益生菌立大功！鼠李糖乳杆菌GG靠肠道免疫机制缓解肠炎，还能改善癌症免疫治疗副作用

肠炎是困扰很多人的慢性消化道问题，分为两类：一类是反复发作的炎症性肠病，也就是大众熟知的克罗恩病、溃疡性结肠炎，患者长期腹泻、腹痛、便血；另一类是癌症患者接受PD-1/CTLA-4免疫治疗后，免疫系统过度攻击肠道引发的药物性肠炎，严重时会被迫中断抗癌治疗。目前临床主流治疗药物多为激素、免疫抑制剂，长期使用会带来感染、脏器损伤等多种副作用，医学界一直在寻找更温和、安全的天然干预方式，益生菌鼠李糖乳杆菌GG（LGG）是热门候选，但它缓解肠道炎症的底层原理此前一直没有完整清晰的解释。

研究团队搭建了经典的小鼠肠炎模型，通过饮水添加葡聚糖硫酸钠破坏小鼠肠道黏膜，模拟人类慢性肠炎症状。实验分为空白对照组、单独喂LGG组、肠炎模型组、肠炎+口服LGG组。结果显示，患上肠炎的小鼠快速掉体重、大肠明显缩短，肠道切片能看到大面积糜烂、大量免疫细胞聚集；而提前两周喂食活菌LGG的肠炎小鼠，体重下降幅度大幅减轻，肠道长度基本恢复正常，肠道黏膜破损、炎症浸润程度显著降低。单独喂食LGG的健康小鼠，体重、肠道组织无任何异常，证明该益生菌安全性良好。研究同时做了对比实验：高温灭活的死菌LGG完全无法缓解肠炎，说明必须是活性益生菌才能发挥保护效果。科研人员进一步检测肠道内各类炎症物质，发现肠炎小鼠体内促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β大幅升高，而补充活菌LGG后，这类“致炎物质”明显下降，同时抗炎因子IL-10显著增多。如果用抗体中和体内IL-10，LGG的护肠效果会直接消失，证明LGG缓解肠炎完全依赖IL-10。

人体内能分泌IL-10的免疫细胞有很多，巨噬细胞、T细胞都可以产生，但实验通过流式细胞技术追踪后发现：肠道肠系膜淋巴结里的Ly6C+单核细胞，是LGG刺激下产出IL-10的核心细胞。研究人员把敲除IL-10基因的单核细胞移植给肠炎小鼠，再喂食LGG，小鼠肠道炎症没有任何改善；反之移植正常单核细胞，小鼠肠道损伤快速修复，直接印证单核细胞分泌的IL-10是抗炎核心。有意思的是，LGG只有在肠道出现炎症时才会诱导单核细胞分泌IL-10，健康肠道中补充LGG不会改变IL-10水平，不会过度抑制正常免疫。通过基因测序筛选，团队锁定了细胞内STING信号通路。这种通路如同细胞内部的“警报调节器”，在肠道炎症场景下，LGG会激活STING，依次启动下游TBK1、RELA（NF-κB核心蛋白），RELA直接结合IL-10基因启动区域，推动抗炎因子合成。如果敲除小鼠髓系细胞的STING基因，或是阻断RELA蛋白活性，哪怕喂食LGG，单核细胞也无法生成足量IL-10，肠道炎症依旧严重。这也是全球首次明确：STING通路在单核细胞中承担抗炎功能，打破以往“STING只会加重炎症”的片面认知。

研究还发现一套巧妙的自我调控机制：单核细胞分泌的IL-10，会结合自身细胞膜上的IL-10受体，持续抑制细胞产生促炎因子，形成“自产抗炎物质、自我抑制炎症”的循环，不用依靠其他免疫细胞参与。当人为敲除单核细胞的IL-10受体，LGG无法降低细胞内致炎因子含量，肠道炎症持续加重。 除直接调控免疫细胞外，LGG还能重塑肠道菌群平衡。肠炎小鼠肠道菌群多样性大幅下降，有害变形菌、肠球菌大量繁殖；补充LGG后，菌群多样性恢复，毛螺菌、副拟杆菌、萨特氏菌等护肠有益菌显著增多，这类菌群可保护肠道黏膜完整。代谢检测显示，LGG改变肠道代谢产物，提升能量代谢、维A合成相关通路活性，进一步稳定肠道内环境。团队开展粪便菌群移植实验：把喂食过LGG小鼠的粪便移植给无菌肠炎小鼠，无需额外补充LGG，小鼠肠炎症状同样缓解，证明LGG改造后的肠道菌群本身具备抗炎能力。

免疫检查点抑制剂是癌症重要治疗手段，但近10%患者会出现重度药物性肠炎，被迫终止抗癌治疗。研究模拟联合用药模型，同时给小鼠注射PD-1、CTLA-4抑制剂并诱导肠炎，小鼠肠道损伤比普通肠炎更严重。口服活菌LGG可明显减轻小鼠体重流失、缩短肠道糜烂长度，降低肠道促炎因子水平；即便采用粪便移植，移植LGG定植小鼠粪便，也能有效预防免疫治疗相关肠炎。

过去针对肠炎的治疗多使用激素类药物，长期使用副作用明显；而活菌LGG口服方便、安全性高，同时兼顾“调控免疫细胞分泌抗炎因子+修复肠道菌群”双重作用。这项研究完整理清LGG缓解肠炎的整条作用链条，为炎症性肠病、免疫治疗相关肠炎提供全新、安全的口服干预思路。未来可基于该研究开发专用益生菌制剂，用于炎症性肠病日常维持、癌症免疫治疗期间肠道保护，降低重症肠炎发生概率，减少激素类药物使用，大幅提升消化道炎症患者生活质量。

参考文献：Si W, Zhao X, Li R, Li Y, Ma C, Zhao X, Bugno J, Qin Y, Zhang J, Liu H, Wang L. Lactobacillus rhamnosus GG induces STING-dependent IL-10 in intestinal monocytes and alleviates inflammatory colitis in mice. J Clin Invest. 2025 Feb 3;135(3):e174910. doi: 10.1172/JCI174910.