流感病毒为什么总在“变脸”？科学家正尝试用计算模型追上它的脚步

一、研究背景：H1N1pdm09持续演化带来的抗原变化

2009年甲型H1N1流感大流行之后，H1N1并未消失，而是逐渐成为季节性流感的重要组成部分，并持续在人群中传播。随着病毒不断积累遗传变异，血凝素蛋白HA上的部分氨基酸变化会引起抗原漂移，进而影响既往感染或疫苗接种形成的免疫保护。流感疫苗株的更新很大程度上依赖对流行病毒抗原性的持续监测，但传统血凝抑制试验耗时较长，难以快速应对大量新出现的病毒序列。此前的计算预测研究更多集中于H3N2，而针对H1N1pdm09的抗原进化研究相对不足。因此，作者在原有PREDAC-H1模型基础上进行改进，希望建立适用于H1N1pdm09的抗原关系预测方法，并进一步分析2009年以来该病毒的抗原演化特点。

二、模型构建：利用HA序列特征判断病毒抗原关系

研究主要利用病毒HA序列及HI实验数据建立抗原关系预测模型。训练数据来自2009年以前季节性H1N1病毒的HI实验结果，经过筛选后得到239对抗原相似病毒和336对抗原变异病毒；2009年以后H1N1pdm09的HI数据则主要来源于WHO报告，共获得267对病毒抗原关系。模型综合考虑了HA蛋白上的已知抗原表位、氨基酸疏水性、体积、电荷、极性、可及表面积、受体结合区域及糖基化等特征，并采用朴素贝叶斯分类方法判断两株病毒之间的抗原关系。为了提高模型对H1N1pdm09的适用性，作者重新整理了训练数据，并根据2009年H1N1 HA结构重新调整抗原表位定义，使模型更符合大流行后H1N1病毒的结构和抗原特点。

三、预测性能：改进后的模型提高了抗原变异识别能力

原有H1N1模型直接用于H1N1pdm09时，预测准确率为71.5%，敏感度和特异度分别为74.6%和69.0%。经过训练数据和抗原表位定义调整后，模型准确率提高至80.9%，敏感度达到91.8%，特异度为71.7%，AUC也由0.73提高到0.79，说明改进后的模型在识别抗原变异株方面表现更好。研究还发现，部分被模型判断为抗原不同、但雪貂HI实验仍显示抗原相似的病毒，在人接种疫苗后的血清中已经出现抑制能力下降。其中，一些病毒携带S183P、D187A和Q189E等变化，提示雪貂血清实验与人体免疫反应之间可能存在差异。作者因此认为，该模型可以作为传统HI实验的补充，用于从大量病毒序列中快速筛选可能发生抗原变化的病毒株。

四、抗原进化：H1N1pdm09形成多个具有不同突变特征的抗原簇

在完成病毒两两之间的抗原关系预测后，作者进一步建立抗原相关网络，并将2009年以来的H1N1pdm09划分为CA09、BR18、GD19、VI19和Minor五个主要抗原簇。CA09主要流行于2009年至2016年，BR18在2017年前后出现并逐渐成为优势群体，2019年以后则出现GD19、VI19和Minor等多个抗原簇共同流行的情况。不同抗原簇之间存在较为明显的特异性氨基酸变化，例如GD19主要出现D187A和Q189E等Sb区域变化，而VI19则更多出现N156K和L161I等Sa区域变化。与2009年以前的季节性H1N1相比，H1N1pdm09的重要抗原变化更多集中在Sa表位和受体结合区域，这说明两类H1N1病毒在长期抗原进化过程中可能具有不同的突变偏好。

五、研究意义：抗原预测可为疫苗株选择和流感监测提供辅助

这项研究不仅建立了H1N1pdm09抗原关系预测模型，还进一步将抗原进化结果与不同地区的流行情况以及疫苗有效性进行了联系。研究发现，不同地区的抗原簇变化并不完全同步，尤其2019年以后，同一时期不同大洲可能流行着不同的抗原群体，提示H1N1pdm09具有较明显的地区性流行特征。同时，部分地区抗原变异株比例的升高与疫苗保护效果下降趋势基本一致。例如北美H1N1抗原变异株比例增加的同时，疫苗有效率从2017—2018流感季的约62%下降至2018—2019季的44%，随后在2019—2020季进一步下降至约30%。因此，PREDAC-H1pdm可以作为一种快速的序列抗原性评估工具，为病毒监测和疫苗株选择提供参考。但该模型仍主要基于HI实验数据，且雪貂和人体免疫反应并不完全一致，未来仍需要更多人体血清数据和长期监测结果对模型进行进一步完善。

参考文献

[1] Liu M, Liu J, Song W, Peng Y, Ding X, Deng L, Jiang T. Development of PREDAC-H1pdm to model the antigenic evolution of influenza A/(H1N1) pdm09 viruses. Virol Sin. 2023 Aug;38(4):541-548. doi: 10.1016/j.virs.2023.05.008. Epub 2023 May 19. PMID: 37211247; PMCID: PMC10436056.