核心提示：Spike蛋白可诱导线粒体代谢基因的长期转录抑制，并引起心脏纤维化和心肌收缩损伤。并且研究还发现，高脂饮食者在阳康后出现心肌纤维化的可能性会更高。
近日，来自美国和中国的科学家在预印本平台bioRxiv发表了题目为The SARS-CoV-2 Spike protein induces long-term transcriptional perturbations of mitochondrial metabolic genes, causes cardiac fibrosis, and reduces myocardial contractile in obese mice的研究论文，该研究真正探讨了新冠病毒诱发心肌炎的机制。
结果显示，Spike蛋白可诱导线粒体代谢基因的长期转录抑制，并引起心脏纤维化和心肌收缩损伤。并且研究还发现，高脂饮食者在阳康后出现心肌纤维化的可能性会更高。
研究人员开发了一种与SARS-CoV-2表面特性相同的刺突蛋白病毒(Spp)，并将此病毒静脉注射给高脂肪饮食(HFD)的小鼠。使用这种假病毒可以进行体外病毒侵入分析，而分析病毒是如何侵入细胞的，对于理解其“攻击”心肌细胞的机制至关重要。在注射Spp病毒后2小时、24小时、3周、6周、24周，研究人员使用RNA-seq或实时RT-PCR分析了小鼠全身病毒载量和心脏转录组，并使用超声心动图监测了心脏功能。
为了验证Spike蛋白是否与脂蛋白胆固醇直接相关，研究人员进行了低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)与Spp病毒的结合试验。Spp病毒与LDL-c的最大结合亲和力是HDL-c的两倍(下图A)。LDL-c与Spp病毒之间的亲和力大，LDL-c就可以联合细胞表面的B类1型清道夫受体(SR-B1)，增强Spp病毒侵入细胞的能力。
图注：LDL-c增强Spp病毒侵入，不过侵入过程可被SR-B1抑制剂BLT-1阻断。(来源：Cao, X., et al. 2023)
为了探究新冠病毒侵入为什么会影响心脏，以及为什么有的人会发生心肌病而有的人不会发生?研究人员对比了常规饮食喂养的小鼠和高脂肪饮食的小鼠，结果显示高脂肪饮食小鼠的血清总胆固醇、LDL-c/VLDL-c和HDL-c水平显著升高(下图B)。
与常规饮食的小鼠相比，高脂肪饮食小鼠的心脏、脂肪组织和肾脏中SR-B1的蛋白质水平显著增加，不过肝脏、肺和脾脏中的蛋白质水平没有增加(下图C)。即在高脂肪饮食小鼠中，Spp病毒更容易侵入心脏、脂肪组织和肾脏细胞。
图注：肥胖小鼠心脏中Spp病毒积聚。(来源：Cao, X., et al. 2023)
随后研究人员观察了注射Spp病毒后肥胖小鼠心脏转录组的长期变化。与未给予Spp病毒的高脂肪饮食对照小鼠相比，给予了Spp病毒的高脂肪饮食小鼠共有209个差异表达基因(FDR<0.05)，包括69个上调和140个下调的转录本(下图A和B)。
图注：短暂注射Spp病毒可诱导肥胖小鼠心脏转录组的长期变化。(来源：Cao, X., et al. 2023)
基因本体(GO)分析显示，涉及线粒体呼吸链(MRC)的三组基因家族显著下调，包括ATP合成酶、泛醌氧化还原酶家族(NDUF)和细胞色素c氧化酶(COX)。与常规饮食或高脂肪饮食对照小鼠相比，注射Spp病毒三周后高脂肪饮食小鼠的NDUF和COX家族显著降低(FDR<0.05，下图B和C)。表明线粒体代谢基因表达受到抑制，肥胖加剧了注射Spp病毒后小鼠心脏转录特征的长期异常变化。
图注：肥胖小鼠线粒体呼吸链复合体对病毒给药反应的心脏差异基因谱。ATP合酶中单个差异基因的标准化TPM(transcripts per million)。(来源：Cao, X., et al. 2023)
最后，研究人员研究了心脏纤维化和体内心脏功能。在注射Spp病毒6周后，高脂肪饮食小鼠的心肌已经明显出现纤维化(Masson三色染色横截面)，而常规饮食小鼠没有出现明显的纤维化(如下图)。超声心动图显示，与高脂肪饮食对照组相比，注射Spp病毒24周后高脂肪饮食小鼠的心脏射血分数(EF)和缩短分数(FS)显著降低(下图E)，即心肌收缩力有所下降。
图注：注射病毒后肥胖小鼠心脏纤维化和心脏功能的变化。(来源：Cao, X., et al. 2023)
综上所述，研究人员深入解释了新冠后心脏后遗症的潜在机制：肥胖可导致心脏、主动脉和脂肪组织中的选择性病毒聚集。病毒的Spike蛋白可诱导线粒体代谢基因长期转录抑制，导致心肌纤维化和心肌收缩功能障碍。
基于这些发现，我们可以总结出以下避免心肌炎的方法：1. 保持健康的体重，避免肥胖;2. 避免高脂肪饮食，多吃蛋白质和维生素;3. 给阳康后的身体留出足够的康复时间，不能贸然锻炼而给心脏增加负担;4. 时刻做好防护，避免感染及二次感染。
*目前这项研究只在预印平台上发表，暂未经过同行评议仅供参考。
参考来源：Cao, Xiaoling, et al. "The SARS-CoV-2 Spike protein induces long-term transcriptional perturbations of mitochondrial metabolic genes, causes cardiac fibrosis, and reduces myocardial contractile in obese mice." bioRxiv (2023).
