为什么新冠肺炎病毒没有具有永久免疫的疫苗？

核心提示：研究发现所有这些病毒在表面上皮细胞中复制速度极快，并在适应性免疫反应完全调集之前的一个狭窄的时间窗口内迅速传播给其他宿主。

在人类呼吸道粘膜中复制而不进行系统感染的病毒，包括甲型流感、SARS-CoV-2、地方性冠状病毒、RSV和许多其他 "普通感冒 "病毒，这些病毒在全球造成了大量的死亡。例如在过去十年中，美国每年有12,000-52,000人死于流感;地方性呼吸道病毒，如呼吸道合胞病毒(RSV)和副流感病毒，又夺去了许多人的生命;迄今为止，SARS-CoV-2已在美国造成超过一百万人死亡。由于这些病毒本身通常不能引起完全和持久的保护性免疫，因此迄今为止，它们还不能被现有的或实验性的疫苗有效控制。那究竟是什么阻碍了有效的呼吸道黏膜疫苗的开发呢？

研究发现所有这些病毒在表面上皮细胞中复制速度极快，并在适应性免疫反应完全调集之前的一个狭窄的时间窗口内迅速传播给其他宿主。具体表现为：

1、非系统性呼吸道病毒，如流感病毒、SARS-CoV-2和RSV，其潜伏期很短，病毒复制过程迅速。它们主要在局部粘膜组织中复制，不引起病毒血症，而且不会明显接触到全身免疫系统或适应性免疫反应的全部力量，适应性免疫反应成熟至少需要5-7天，病毒复制和向他人传播的高峰期通常在这个时间内完成。因此，非系统性复制的呼吸道病毒，显然包括SARS-CoV-2,往往在人的一生中反复感染，而不曾引起完全和持久的保护。

2、尽管RNA病毒具有相似的内在RNA依赖性RNA聚合酶错误率，但不同的病毒(以及其基因组内不同的开放阅读框架)对突变的容忍度不同。积极选择的非同义突变会导致免疫学上的重大抗原漂移，通过获得抗原表位的非同义突变，以及改变N-链接的糖基化模式。快速的抗原漂移影响了对年度流感流行的控制，并使生产具有广泛保护性的 "通用 "流感疫苗的工作变得复杂。SARS-CoV-2尖峰蛋白也表现出类似的可塑性，出现了多种抗原性改变的变体，这使得通过目前的疫苗接种策略来控制它变得更加复杂。

因此在研究新一代粘膜呼吸道病毒疫苗需要考虑的主要挑战有：

1、粘膜呼吸道病毒的自然感染可能无法完全受到人类免疫反应的控制，因为人体免疫系统已经进化到在非常短的粘膜病毒复制间隔内耐受它们;

2、由于粘膜和全身免疫只能部分防止粘膜呼吸道病毒感染，因此我们必须利用替代宿主免疫机制;

3、对粘膜呼吸道病毒保护的免疫相关性尚不完全清楚，病毒株和亚型之间有所不同，病毒漂移，并且表现出个体间差异;

4、疫苗相关问题的给药途径、抗原构型、佐剂以及与辅助治疗的相关性对当前研究具有重要意义;

5、接种疫苗的宿主和宿主风险群体多且异质;

6、与下一代呼吸道疫苗有关的公共卫生考虑必须有助于塑造疫苗设计，包括疫苗时间表、加强作用、疫苗接种频率和保护的持续时间/完整性、副作用和公众接受度。

参考文献：Rethinking next-generation vaccines for coronaviruses, influenzaviruses, and other respiratory viruses Morens, David M. et al. Cell Host & Microbe, Volume 31, Issue 1, 146 - 157