多态微生物:癌症的新标志
转载 发布时间:2022-11-28 浏览次数: 936 来源: 转化医学网

核心提示:微生物可能直接致癌,影响宿主免疫反应促进恶性肿瘤,并且可能是决定抗癌治疗效果的关键效应因子。对微生物组的调控有望成为影响癌症预后的一个机会。


  微生物组(以及其中的“多态微生物”)被认为是癌症的一个新出现的标志。微生物可能直接致癌,影响宿主免疫反应促进恶性肿瘤,并且可能是决定抗癌治疗效果的关键效应因子。对微生物组的调控有望成为影响癌症预后的一个机会。

  2000年, Douglas Hanahan 和 Robert Weinberg发表了开创性的论文The hallmarks of cancer,概念化了正常细胞向恶性细胞多步骤转化的六个核心规则。20多年后,在第三次更新“Hallmarks of cancer: new dimensions”中,这6个最初的特征已经扩展到14个,最新添加了4个新出现的特征和赋能特征,解锁了表型可塑性、非突变表观遗传重编程、衰老细胞和多态微生物组。

  多态微生物的加入表明人们越来越认识到复杂的微生物生态系统(或“微生物组”)——包括与人体共生相关的细菌、真菌和病毒,对癌症发病机制有深远的影响。现有的证据表明,微生物组在肿瘤发生、癌症分化和恶性进展中起着重要作用。此外,微生物组与其他已建立的癌症标志直接相互作用,例如肿瘤炎症、避免免疫破坏、基因组不稳定和抗癌治疗的耐药性。

  这种综合作用的最重要证据来自对胃肠道(肠道微生物组)内微生物的研究,因为这是最广泛的特征区域。然而,最近人们越来越意识到多态微生物在其他组织或器官中的作用,包括其他粘膜表面或与外部环境(例如皮肤,泌尿生殖道和肺)接触的粘膜微生物,以及生活在肿瘤内的组织或器官(肿瘤内微生物组)。

  https://www.cell.com/trends/microbiology/fulltext/S0966-842X(22)00216-5

  肠道微生物组

  据估计,人体含有约4×1013种微生物。超过97%的微生物组由结肠中的细菌组成,高密度被认为驱动了大多数已知的微生物免疫调节作用。越来越多的证据表明,肠道内的多形性微生物在癌症的发病机制中起着关键作用,从肿瘤发生到确定抗癌治疗的疗效。

  利用结直肠癌患者的粪便菌群移植 (FMTs) 到易患结肠癌的受体小鼠中的功能研究建立了一个原则,即微生物同时具有促肿瘤和癌症保护特性。此外,由感染或抗生素给药引起的肠道微生物群紊乱或微生态失调,始终与结肠和结肠以外的致癌作用相关。

  尽管如此,在地球上约1012种不同微生物中,只有11种被确定为直接人类致癌物(癌微生物),例如一些大肠埃希菌菌株产生与结直肠癌相关的强效 DNA 烷化剂大肠杆菌肌动蛋白。更典型的是肠道微生物是“串通一气的”,它们不能独立引起癌变,而是促进其他癌症标志。此外,细菌可能在“司机-乘客”关系中协同作用,触发并维持致癌作用。

  临床前和临床证据表明,肠道微生物对全身免疫的影响是非常普遍的。肠道微生物组已被证明对适应性和先天性免疫系统都有广泛的影响,导致与促肿瘤和肿瘤拮抗免疫微环境相关的多种趋化因子和细胞因子的表达。

  与此同时,个体患者独特的微生物群调节其他癌症特征,如引发肿瘤炎症、逃避适应性免疫破坏和对抗癌疗法的反应性,为调节作为一种潜在的抗癌治疗策略提供了深入的了解。

  肠道微生物组的调节

  益生元、益生菌、活生物治疗产品 (LBP)、FMT和饮食干预等作为微生物群调节策略正在研究当中。尽管有广泛的临床前证据表明微生物群调节方法对癌症有益,尚未实现到商业疗法中。然而,现今已经出现了几项概念验证临床研究,证明了FMT、LBP和饮食调整增强癌症治疗疗效的潜力,主要集中在 ICIs上。

  在肠道以外

  所有暴露于外部环境的组织和器官均被不同的微生物定植。基于性别、年龄和环境等多种因素,这些位置存在的微生物群发生了相当大的变异。越来越多的证据表明,组织特异性微生物组(例如,在阴道中)存在可能有助于癌症发生或预防癌症的微生物。

  肿瘤微环境 (TME) 的特征始终检测到基质、免疫细胞和癌细胞内存在微生物。直到最近,这种较低的微生物生物量对分析提出了重大挑战。汇总证据显示,TME内约每147个癌细胞存在1个细菌细胞。目前已发现超过500种不同的细菌,分析的每种肿瘤类型均显示出独特且确切的模式,可能有助于阐明一些更难表征的癌症亚型(如原发部位未知的癌症)。研究证明,肿瘤内微生物群可以调节免疫表型,促进转移,决定抗癌治疗的反应。然而,还需要进一步的工作来更广泛地证实这些发现。

  研究总结

  多态微生物在癌症的发展、进展和对治疗的反应中是潜在的工具和准独立变量。将微生物作为一种新出现的、有利的癌症标志,反映了人们对微生物在癌症中发挥的重要作用的日益理解和重视。更深入的了解可能会有机会改善从预防到晚期疾病的治疗。

  参考资料:

  https://www.cell.com/trends/microbiology/fulltext/S0966-842X(22)00216-5

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