核心提示:Tau蛋白的异常聚集被认为是神经退行性疾病发生发展的关键。通过使用被动转运抗体可以靶向Tau蛋白以达到保护作用,但其保护机制尚不清楚。
Tau蛋白的异常聚集被认为是神经退行性疾病发生发展的关键。通过使用被动转运抗体可以靶向Tau蛋白以达到保护作用,但其保护机制尚不清楚。最新由英国剑桥大学William A. McEwan研究组发表在Science的工作对相关机制进行了研究。作者使用了多种细胞和动物模型,证明胞质抗体受体和E3连接酶TRIM21(T21)可能在针对tau病理的抗体保护中发挥了重要作用。Tau-抗体复合物内吞到神经元的细胞质中,使T21能够参与和保护针对tau种子的聚集发生。在缺乏T21的小鼠中抗体介导的、针对tau病理的保护作用消失。因此,胞质区室提供了一个免疫治疗保护的位点,将有助于神经退行性疾病中基于抗体疗法的设计。
为了验证抗体与tau聚集体结合后是否能够进入神经细胞,作者使用兔多抗BR134(该抗体可以识别tau碳端,并在人细胞系中中和tau种子造成的聚集)与tau共孵育。8小时后发现tau聚集体出现在神经细胞内,说明抗体BR134不能阻止tau聚集体进入细胞。但在BR134存在的情况下,tau聚集体与T21在细胞质内共定位,且该作用是通过T21的PRYSPRY结构域与BR134的Fc区域间的高亲和力互作关系实现。
作者在转基因小鼠模型中进一步研究了T21的功能。在有T21的小鼠中,抗体AP422治疗(每周腹腔注射)小鼠可以降低85%以上的tau聚集体,而缺乏T21的小鼠则没有这样的效果,说明抗体中和tau聚集体需要T21。