细菌通过Nod2受体控制食欲和体温
原创 发布时间:2023-01-03 浏览次数: 847 来源: 蔡洁

核心提示:微生物群释放的化合物存在于血液中,可以调节宿主的生理过程,如免疫、代谢和大脑功能。微生物代谢产物,包括短链脂肪酸和色氨酸衍生物,通过广泛表达的受体调节许多过程。


  微生物群释放的化合物存在于血液中,可以调节宿主的生理过程,如免疫、代谢和大脑功能。微生物代谢产物,包括短链脂肪酸和色氨酸衍生物,通过广泛表达的受体调节许多过程。然而,微生物的结构成分是由模式识别受体(PRR)检测的已发现细菌成分可调节大脑活动,PRR与大脑疾病相关。大脑神经元是否能够直接感知细菌成分,以及细菌是否能够通过调节大脑神经元来调节生理过程,还有待证明。基于此,今年4月刊登在science的文章表明了大脑神经元直接感应细菌细胞壁成分来介导宿主的胜利过程。

  大多数免疫细胞中都存在 NOD2 受体,该受体能够识别到胞壁肽(MDP)。作者首先使用小鼠含有一个编码功能性Nod2受体的等位基因和另一个编码绿色荧光蛋白(GFP)的等位基因在中枢神经系统CNS中的表达模式,观察到Nod2主要在主要在纹状体、丘脑和下丘脑区表达。同时作者用同位素标记也观察到了肠道中的胞壁肽可以穿过血脑屏障(图1)。

  在小鼠中,研究者敲掉了抑制性γ-氨基丁酸( GABA) 的神经元的Nod2,小鼠,特别是老年雌性小鼠,不再受到肽聚糖衍生物胞壁肽的抑制,摄食行为和温度调节行为发生了改变,包括:比正常小鼠吃得更多,体重也增加更多,更容易发展成为糖尿病,寿命明显缩短。这表明细菌肽聚糖在通过Nod2受体介导肠-脑通信中起主要作用(图2)。

  对MDP激活Nod2的是否具有性别和年龄依赖性的研究中,作者发现缺乏Nod2表达的老年雌性小鼠比正常小鼠进食更多,因此体重增加更多(图3)。作者还发现Nod2在ARC和DMH神经元中的表达调节体重和体温。结果表明仅在GABA能神经元中激活Nod2时口服MDP,可减少摄食。这些小鼠还表现出筑巢的倾向降低,这是一种与热量保持有关的行为特征,以及对昼夜节律、禁食和肾上腺素刺激的反应温度调节降低。作者又局部注射Cre表达病毒局部降低Nod2,也会导致老年小鼠体重增加,并出现筑巢减少和和体温浮动变小的趋势。作者发现ABX抗生素治疗可以消除了Nod2介导的摄食控制,因此,肠道微生物群是Nod2配体的最可能来源(图4、5)。

  此研究表明,下丘脑神经元可以直接感知细菌微生物群的结构成分,以调节摄食行为、筑巢行为和体温。摄食可通过调节细菌的数量影响食欲中枢的活动,这给减肥药、糖尿病等代谢紊乱疾病用药研发提供了新路径。同时为研究肠道菌和疾病之间的相互作用关系提供新的思路。


  图摘要 脑肠轴调控代谢:进食会导致肠道微生物群的扩增,这种扩增会增加肠道细菌胞壁肽的释放,当这些胞壁肽到大脑后,会靶向抑制性下丘脑 NOD2 受体并降低神经元活动,从而有助于调节饱腹感和体温。


  图1大脑中的Nod2和Nod2配体


  图2 抑制性神经元表达Nod2影响老龄雌性小鼠的摄食和温度


  图3 MDP对神经元激活的影响与性别和年龄有关


  图4 MDP降低VgatARC神经元的活性。


  图5 下丘脑Nod2+神经元是控制体重和温度所必需的

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