噬菌体在厌氧菌中的应用
转载 发布时间:2022-09-05 浏览次数: 1360 来源: 上海噬菌体与耐药研究所

核心提示:厌氧菌是正常人体皮肤和黏膜菌群中的重要组成部分,也是内源性细菌感染的常见原因。厌氧菌感染可发生在身体所有部位,包括中枢神经系统、口腔、头颈部、胸部、腹部、骨盆、皮肤和软组织,且很难从感染部位分离出来。


  厌氧菌是正常人体皮肤和黏膜菌群中的重要组成部分,也是内源性细菌感染的常见原因。厌氧菌感染可发生在身体所有部位,包括中枢神经系统、口腔、头颈部、胸部、腹部、骨盆、皮肤和软组织,且很难从感染部位分离出来。目前而言,对厌氧菌最有效的抗菌剂是:甲硝唑、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、多利培南、厄他培南)、氯霉素、青霉素和β-内酰胺酶抑制剂的组合(氨苄青霉素或替卡西林/克拉维酸、阿莫西林/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦)和替加环素。但由于厌氧菌生长缓慢以及对抗菌剂的耐药性不断增加,使得厌氧菌的治疗变得复杂。今天我们来谈谈噬菌体及其衍生物在部分厌氧菌中的应用。

  产气荚膜梭菌

  产气荚膜梭菌是一种革兰氏阳性、厌氧、产芽孢细菌,广泛存在于人类、家畜和野生动物的胃肠道中。产气荚膜梭菌肠毒素菌株可引起食物中毒,疾病控制和预防中心的监测报告将产气荚膜梭菌列为美国食源性疾病的最常见原因之一。食用被产气荚膜梭菌(尤其是产生肠毒素的菌株)污染的食物,会引起食物中毒,并可能导致水样腹泻和腹痛。家禽是产气荚膜梭菌的储存库,受污染的鸡肉产品是此类感染的主要来源,对公共卫生安全存在潜在的威胁。Tian等的研究显示,在屠宰和加工过程中使用噬菌体控制生鸡胸肉的污染有助于保持食品安全。10^9 PFU/mL的噬菌体HN02在72h后可使细菌下降3.61个log,而10^10 PFU/mL的噬菌体在48h可将产气荚膜梭菌完全裂解,随着噬菌体浓度的增加,细菌载量逐渐下降。此外,Cho等人的研究显示,产气荚膜梭菌噬菌体内溶素LysCPAS15可使宿主菌在2h内下降3个log[1]。

  艰难梭菌

  艰难梭菌,革兰氏阳性、产芽孢厌氧菌,由于其高度耐药的芽孢可在环境中长期存在,对医疗卫生造成很大的挑战。艰难梭菌是人类肠道的正常菌群,但在不规范使用抗生素时,很容易引起肠道菌群失调,从而导致耐药的艰难梭菌大量繁殖,进而引起抗生素相关性腹泻和结肠炎等。出于这个原因,使用针对艰难梭菌的抗生素去预防反复发作的腹泻和结肠炎可能是无效的,我们必须得另辟蹊径。因此,噬菌体及其衍生物便进入大众的视野。目前已知的艰难梭菌噬菌体都属于有尾病毒目,且都为温和性噬菌体。Goh等人认为,温和性噬菌体是有利于艰难梭菌噬菌体的选择压力,它们作为原噬菌体存在于孢子中,当孢子作为营养细胞恢复生长时又行裂解循环。尽管如此,研究者们依然使用艰难梭菌噬菌体或其衍生物进行治疗,表1例举了一些基于艰难梭菌噬菌体的治疗[2]。

  表1:艰难梭菌噬菌体疗法





  具核梭杆菌

  具核梭杆菌是一种厌氧革兰氏阴性长杆菌,是口腔微生物群落的一员。它与牙周病以及口腔、头颈部、食道、宫颈、胃和结肠的恶性肿瘤有关。由于它与系列恶性肿瘤相关,因此被称为“癌杆菌”。而在这些疾病中,具核梭杆菌的生物膜被证实发挥着关键作用。在慢性牙周炎中,具核梭杆菌是共生的早期定植菌和更具致病性的晚期定植菌之间的一座桥梁,可作为致病性龈下多微生物生物膜的骨架然后具核梭杆菌便引起慢性牙周炎的发生发展。除牙周炎外,梭杆菌也被证明参与调节肿瘤微环境,有助于肿瘤发生、肿瘤细胞增殖和转移等。

  目前治疗牙周炎主要还是以抗生素和防腐剂为辅助的机械清创,但长期使用抗生素除产生耐药外,还会引起口腔微生物菌群失调从而引发炎症和疾病复发。目前使用噬菌体控制具核梭杆菌也提上日程,但直达2010年,Machuca等人才从健康人唾液中分离到第一株具核梭杆菌噬菌体[3]。2019年,Kabwe等人从漱口水中分离到一株裂解性具核梭杆菌噬菌体FUN1,并研究其降解具核梭杆菌生物膜的能力,结果显示,FUN1能有效杀死具核梭杆菌生物膜内的细胞,具有很好的应用前景[4]。


  图1:用FNU1噬菌体处理的具核梭杆菌生物膜显著减少[4]


  图2:FNU1噬菌体处理(A)和未处理(B)具核梭杆菌生物膜后SYBR®金和碘化丙啶染色的共聚焦图像[4]

  参考文献

  1. Tian, Y., et al., Virulent phage vB_CpeP_HN02 inhibits Clostridium perfringens on the surface of the chicken meat. Int J Food Microbiol, 2021. 363: p. 109514.

  2. Heuler, J., L.C. Fortier, and X. Sun, Clostridioides difficile phage biology and application. FEMS Microbiol Rev, 2021. 45(5).

  3. Machuca, P., et al., Isolation of a novel bacteriophage specific for the periodontal pathogen Fusobacterium nucleatum. Appl Environ Microbiol, 2010. 76(21): p. 7243-50.

  4. Kabwe, M., et al., Genomic, morphological and functional characterisation of novel bacteriophage FNU1 capable of disrupting Fusobacterium nucleatum biofilms. Sci Rep, 2019. 9(1): p. 9107.

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