核心提示：肠道微生物群和代谢物组成的改变是慢性cga干预改善认知功能的潜在机制。Cga 也是一种预防 hffd 所致认知功能障碍有前景的干预策略。

  ① 补充绿原酸(cga) (150毫克/千克体重)14周显著预防肥胖和胰岛素抵抗。

  ② 补充cag可改善认知行为障碍，以及由高脂肪和高果糖饮食(hffd)引起的突触功能障碍。

  ③ 补充 cga 增加了神经活性配体-受体相互作用途径中富集的基因的表达和减少炎症因子的表达。

  ④ cga 处理增加了肠道微生物多样性和产生 scfas 的细菌属水平。

  ⑤ Cga 也降低了能量代谢底物的浓度，同时增加了磷酸胆碱。

  ⑥ 定向多组学分析观察到 cga 补充组的突触传递基因、肠道微生物群和神经传导之间的显著相关性。

  研究结果支持了肠道微生物群和代谢物组成的改变是慢性cga干预改善认知功能的潜在机制。Cga 也是一种预防 hffd 所致认知功能障碍有前景的干预策略。

  重点图表解读1：

  对12251个基因进行不同表达基因(deg)分析后，在所有样本中共检测到630个 deg (图a)。其中，hffd 组有541个基因表达水平低于对照组，有89个基因表达上调。值得注意的是 cga 补充完全逆转了 degs 的表达(图b)，这表明补充 cga 可以纠正 hffd 小鼠脑基因的调节障碍。此外，我们分别对 hffd 对照组和 hffd cga 对照组进行了 deg 的基因本体(go)术语富集和京都基因组百科全书(kegg)途径富集，揭示了所有 deg 的整体功能富集特征。如图c 所示，与对照组相比，hffd 组的 deg 下调过程主要涉及生物学过程和细胞成分。大多数突触传递与神经发育和突触功能有关，如突触信号、反式突触信号、顺式突触信号、化学突触传递、突触后、突触和神经元投射。然而，这些突触相关基因在 cga 治疗小鼠中有更高的表达(图d)。对 hffd-cga 组 degs 上调的 kegg 富集通路分析表明，cga 补充改善了长期 hffd 喂养诱导的神经活性配体-受体相互作用信号通路、胆碱能突触通路和钙信号通路的功能障碍(图 e，f)。最后，值得注意的是补充 cga 上调了与 tnf 信号通路、 il-17信号通路和 nf-κb 信号通路相关的基因(图 f) ，这表明膳食补充 cga 改善突触功能的作用可能与神经炎症有关。

  重点图表解读2：

  我们对3组样本进行了非靶向代谢组学分析，以评估膳食补充 cga 对微生物代谢的影响。我们使用由正极性(rp )和负极性(rp -)的反相色谱法收集的数据集进行 pca分析。在 hffd 影响前后，微生物代谢产物的总体分布趋势发生了显著变化(图a，b)。Cga 处理对微生物代谢产物的影响主要体现在两个方面(图c，d)。首先，cga 补充组与 hffd 组相比，下调的不同代谢产物主要是碳水化合物，如甘露糖、醇化醇、 β-d-果糖6- 磷酸酯、 d-葡萄糖酸酯、 dlyxose 和 d-quinovose。另一方面，不同代谢产物显著上调(-)-β- 羟基丁酸和磷酰胆碱。这些数据表明，膳食补充 cga 通过调节能量代谢改善了 hffd 小鼠的脑神经功能。我们已经通过大量的表型数据，转录组分析和16s rdna 分析，证明了长期 hffd 确实会导致认知障碍。因此，在这里，我们只分析了 hffd 和 hffd-cga 对照组显著不同的代谢产物，以找到影响 cga 的微生物代谢途径，从而改善认知功能。如图e 所示, 补充 cga 显著下调 ATP结合转运蛋白家族、氨基葡萄糖和核苷酸糖代谢、半乳糖代谢、磷酸戊糖途径、果糖和甘露糖代谢、碳代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、天冬氨酸和谷氨酸代谢的整体表达水平。这一发现表明，cga 改善认知障碍的作用可能与膜输送、糖代谢和氨基酸代谢有关。此外，由于小鼠血浆中 scfas 浓度较低，非靶向代谢组学不能准确测定，因此采用粪便标本进行 scfas 浓度分析。我们发现补充 cga 会提高醋酸，丙酸，丁酸和异丁酸的水平(图f)。这些数据表明，scfas 也发挥了关键作用。

  参考文献

  Chlorogenic Acid Ameliorates High-Fat and High-Fructose Diet-Induced Cognitive Impairment via Mediating the Microbiota−Gut−Brain Axis