发现多种癌症的新型抑癌/致癌机制,一个新的癌症治疗方向
转载 发布时间:2023-04-26 浏览次数: 1700 来源: 转化医学网

核心提示:该研究表明细胞周期蛋白依赖性激酶13(CDK13)发生突变,而富集在细胞中的ptRNAs(转录过程中过早终止的RNA)可以进入细胞质,并翻译成携带有内含子信息的蛋白,加速癌症的进展。


  RNA的精确调控是一种质量控制机制,对正常发育和疾病预防具有重要意义。异常RNA需要识别和破坏,以避免翻译有缺陷的蛋白质。细胞周期蛋白依赖性激酶13 (CDK13)激活RNA监控机制来降解异常RNA,也具有肿瘤抑制功能。发现表明,RNA监控可能具有以前未被认识到的肿瘤抑制作用。

  近日,由哈佛大学Leonard I. Zon和Megan L. Insco领衔的研究团队在顶级期刊《Science》上发表了一篇题为“Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance”的重要研究成果,该研究表明细胞周期蛋白依赖性激酶13(CDK13)发生突变,而富集在细胞中的ptRNAs(转录过程中过早终止的RNA)可以进入细胞质,并翻译成携带有内含子信息的蛋白,加速癌症的进展。在CDK13及其下游基因没有突变的情况下,它们可以发挥核RNA监控作用,降解致癌的ptRNAs。


  研究背景

  RNA 监控途径检测并降解有缺陷的转录物以确保 RNA 保真度。研究人员发现破坏的核 RNA 监控是致癌的。细胞周期蛋白依赖性激酶 13 ( CDK13 ) 在黑色素瘤中发生突变,患者突变的CDK13加速斑马鱼黑色素瘤。CDK13突变导致异常 RNA 稳定性。ZC3H14 磷酸化需要 CDK13,这对于促进核 RNA 降解是必要且充分的。突变体 CDK13 无法激活核 RNA 监控,导致异常的蛋白质编码转录本被稳定和翻译。强制的异常 RNA 表达加速斑马鱼的黑色素瘤。研究人员在许多恶性肿瘤中发现了编码核 RNA 监控成分的基因的反复突变,将核 RNA 监控确立为肿瘤抑制途径。激活核 RNA 监控对于避免异常 RNA 的积累及其对发育和疾病的后续影响至关重要。

  转录细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 是一个激酶家族,可直接控制基因表达。研究人员检查了公开可用的黑色素瘤患者数据中的转录 CDK 基因座,以研究这些激酶中的任何一种是否可以成为黑色素瘤的治疗靶点。意外的是,研究人员观察到黑色素瘤中CDK13激酶结构域突变的富集,表明 CDK13 是一种显性失活的肿瘤抑制因子。因此,研究人员研究了突变体 CDK13 介导的肿瘤发生的机制。

  研究结果

  CDK13在3.9%的皮肤黑色素瘤中发生突变,这些突变是通过考虑突变负荷和严重程度的计算工具来测量的。与黑色素瘤(2.2 倍)和其他癌症(1.8 倍)中其余蛋白质的突变相比,激酶结构域突变更加丰富,表明显性负活性。

  因为 CDK13 与已知的转录激酶相关,研究人员通过量化差异外显子使用来测试全局基因表达表型。研究发现CDK13突变表达或功能丧失导致第一外显子的表达比最后外显子增加,这表明短RNA的积累。

  为了阐明突变体 CDK13 的致癌机制,研究人员对 CDK13 进行了免疫沉淀,并发现与 polyA 尾部外泌体靶向 (PAXT) 复合体相关的蛋白质结合,该复合体靶向 ptRNA 以在细胞核中降解。

  研究人员发现 ptRNAs 在其他 CDK13 mut癌症中积累。为了确定 ptRNA 表达是否足以加速肿瘤发生,研究人员在斑马鱼模型中表达了两种人类 ptRNA,发现它们都加速了黑色素瘤的发生。最后,研究人员发现额外的核 RNA 监控成分在癌症中反复发生突变。这些实验表明,ptRNA 可以促进癌症表型,并且监控异常 RNA 的成分在癌症中发生了突变。


  核RNA监控缺陷是一种致癌机制

  研究意义

  总的来说,Zon/Insco团队发现了一个广泛存在于多种癌症的新型抑癌/致癌机制,而且CDK13及其下游基因的突变在癌症中出现的频率并不低,因此这一发现或许开辟了一个新的癌症治疗方向。

  尤其指的一提的是,肿瘤中ptRNA的积累可能会产生大量的新抗原,这对于癌症免疫治疗或许有类似于肿瘤突变负荷(TMB)那样的指导意义。

  参考资料:

  https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn7625

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