发现致幻药物减轻抑郁的意外机制
转载 发布时间:2023-06-06 浏览次数: 358 来源: 生物世界

核心提示:裸盖菇素(psilocybin)可能通过快速重建神经元之间的连接来治疗精神疾病,而受体的位置是裸盖菇素发挥治疗作用的关键,其与神经元内的5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)接触可以促进神经元之间新连接的生长。


  一说到蘑菇,相信大部分人会立即想到鲜美的食物。但并非所有的蘑菇都是无毒可食用的,每年因误食有毒野生菌菇而入院的人不在少数。不仅如此,有些蘑菇还含有致幻毒素,使人产生缤纷如梦境的幻觉,它们含有的裸盖菇素(psilocybin,也叫赛洛西宾),会在摄入后几个小时内让人产生视听幻觉,是一种具有神经致幻作用的神经毒素。

  之前已有多项临床试验显示,裸盖菇素、麦角酸二乙基酰胺(LSD)等致幻物质能够有效治疗抑郁症,而这种治疗效果背后的机制却不完全清楚。

  2023年6月5日,芬兰赫尔辛基大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Neuroscience 上发表了题为:Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB 的研究论文。

  这项研究显示,迷幻药物LSD和脱磷裸盖菇素(psilocin,裸盖菇素的代谢物)直接结合特定受体TrKB,亲和力比其他抗抑郁药物强1000倍,能够诱导抗抑郁效果。

  该研究识别出了迷幻药物的一种特异性抗抑郁样效果的新机制,且该机制独立于其致幻效果相关机制,证实了TrKB是抗抑郁药的常见主要作用靶点,为开发新的治疗人类抑郁症且没有致幻作用的药物打开了道路。


  致幻药物具有缓解抑郁症的潜力,但其致幻作用限制了其临床应用,致幻药物的致幻作用和缓解抑郁症作用,被认为都是通过激活大脑中5-羟色胺受体来发挥作用的。

  2023年2月16日,加州大学戴维斯分校的 David E. Olson 教授团队在 Science 期刊发表了题为:Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors 的研究论文【2】。

  这篇 Science 论文显示,裸盖菇素(psilocybin)可能通过快速重建神经元之间的连接来治疗精神疾病,而受体的位置是裸盖菇素发挥治疗作用的关键,其与神经元内的5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)接触可以促进神经元之间新连接的生长。


  在这项最新研究中,研究团队发现,在培养皿里的神经元中,麦角酸二乙基酰胺(LSD)和脱磷裸盖菇素(psilocin)与受体TrkB(神经营养受体酪氨酸激酶)有力结合。


  致幻药物与TrkB结合

  该研究团队此前曾发现,典型的抗抑郁药物也能结合和激活TrkB,但效力弱得多。结合TrKB加强了血清脑源性神经营养因子(BDNF)这种蛋白对该受体的影响;这导致神经元间连接的增加,这意味着神经可塑性。

  在慢性压力的小鼠模型中,一剂LSD可产生持续的抗抑郁样作用。这些行为效果有赖于LSD与TrkB的结合,且独立于5-羟色胺受体。LSD也与头部抽搐反应有关,这被认为是致幻作用的表现,但这一反应依赖于激活5-羟色胺受体,而非TrkB。


  致幻药物诱导的神经可塑性依赖于TrkB和BDNF,而不是5-HT2A的激活

  这些发现表明,致幻药物与TrkB的结合远强于一般抗抑郁药物,其抗抑郁样行为的效果依赖于对TrkB结合和对内源性BDNF信号的增强,而不依赖于5-HT2A的激活。这意味着致幻药物可诱发独立于其致幻作用的抗抑郁作用,表明缺乏5-HT2A活性的高亲和力TrkB阳性变构调节剂可能保留致幻药物的抗抑郁潜力,而不会产生致幻作用。

  论文链接:

  https://www.nature.com/articles/s41593-023-01316-5

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