核心提示:目前的癌症治疗方式存在局限性,这些局限性与靶标选择性差、治疗耐药性和患者低反应率有关。过去几十年积累的证据已经证明几种细菌菌株具有抗肿瘤活性的能力。
众所周知,癌症是全球主要的公共卫生问题,虽然化疗和放疗仍然是癌症治疗的“金标准”,但它们具有固有局限性,包括(a)缺乏肿瘤选择性和组织穿透不足,(b)对正常组织具有高毒性,(c)对治疗产生耐药性,以及(d)肿瘤复发。细菌介导的癌症治疗(BMCT)在19世纪得到认可 ,沙门氏菌是细菌介导的癌症治疗中研究最广泛的实体,具有良好的诱导直接肿瘤细胞杀伤和操纵肿瘤微环境的免疫成分以支持肿瘤抑制的良好潜力。此外,沙门氏菌与其他癌症治疗方法相比具有一些优势,包括高肿瘤特异性,深层组织穿透性和工程可塑性。
鉴于以上的优点,沙门氏菌已与其他癌症治疗方法结合使用,以补偿其各自的缺陷并提高整体治疗效果。1.沙门氏菌与化疗药物联合使用。化疗的疗效在一定程度上受到全身毒性、对癌细胞缺乏选择性和耐药发展机会的限制。为了克服这些局限性,研究人员研究了沙门氏菌素增强化疗药物对不同肿瘤模型疗效的作用。2.沙门氏菌与放疗结合。 放疗是一种传统的癌症治疗方法, 然而,放疗相关的局限性阻碍了在不引起正常组织毒性的情况下获得良好的治疗结果。 沙门氏菌已与放射治疗相结合,旨在提高治疗的整体疗效。3.沙门氏菌与免疫检查点抑制剂结合。检查点抑制剂主要靶向T细胞功能的负调控因子,如CTLA-4、PD-1和PD-L1,释放T细胞并允许它们诱导肿瘤细胞死亡。尽管免疫检查点抑制剂报告了显著的成功,但对这种方法有反应的癌症患者比例仍然相当低。不同的研究评估了沙门氏菌对不同肿瘤细胞和非肿瘤细胞中抑制检查点蛋白表达的影响,这些结果共同强调了沙门氏菌增强检查点抑制剂治疗荷瘤小鼠疗效的能力。4. 沙门氏菌与免疫调节细胞因子结合。基于沙门氏菌特异性靶向肿瘤组织的能力以及它可以很容易地进行基因改造的事实,研究者提出利用沙门氏菌作为载体,将免疫调节剂携带到肿瘤组织,并在受控表达系统下表达。
在过去几年中,细菌治疗在临床前模型的治疗指数得到了增强。在保持肿瘤特异性和抗肿瘤功效的同时,细菌被改造的目的是(a)提高安全性,(b)增强肿瘤靶向并最大限度地减少对正常组织的毒性,以及(c)提供各种抗肿瘤治疗药物,如细胞因子、细胞毒性药物、肿瘤相关抗原。总之,在临床前模型中,联合疗法(与单一疗法相比)取得了持久的成功,增加了克服与细菌治疗相关挑战的需求。
临床前研究表明,在不同的肿瘤模型中,传统和非常规癌症疗法与沙门氏菌组合可增强抗肿瘤功效,治疗结果改善表现为肿瘤生长迟缓、转移抑制和生存率提高。综合考虑所有因素,组合疗法的协同效应被认为是通过沙门氏菌的能力来实现的:(a)改善癌症治疗药物对肿瘤部位的递送和增强特异性,(b)增加肿瘤细胞的抗原性,(c)操纵肿瘤微环境的免疫成分,使其更有利于改善其他疗法, 以及(d)通过减少治疗周期的次数或延长单一治疗的效果,直接或间接地最小化与其他癌症治疗相关的毒性。
尽管已经研究了利用沙门氏菌提高其他治疗结果的潜力,但联合疗法的机制细节仍然很少,需要进一步的研究来扩展目前的发现,并研究沙门氏菌改善治疗结果的潜在机制。此外,由于免疫系统参与了癌症的发生和进展,因此在癌症联合治疗中对免疫系统的调节值得进一步研究。
参考文献:
[1]B.H. Al-Saafeen, M.J. Fernandez-Cabezudo, B.K. Al-Ramadi, Integration of Salmonella into Combination Cancer Therapy, Cancers (Basel), 13(2021).
链接:https://doi.org/10.3390/cancers13133228