核心提示：细菌对抗生素耐药的耐药日渐加剧，而新研发的抗生素药物则后继无力，难以克服已经出现的耐药性问题。噬菌体因为对细菌高效的裂解能力日渐被重视。实际上，除了直接裂解细菌，噬菌体基因组中潜藏的抗菌功能基因，也有助于我们新药的研发。

  噬菌体作为病毒，是一种具有高度宿主特异性的寄生生物。其生命周期依赖于宿主细胞，通过劫持宿主的基因和蛋白合成系统，形成病毒生产的小型加工厂，生产出大量的子代噬菌体。为了更好的劫持宿主，保证噬菌体自身子代合成顺利，噬菌体已进化出许多对宿主细胞高效抑制的机制，因此，挖掘噬菌体抑制宿主细胞的关键信息，将为新一代抗菌药物的开发提供重要的信息参考。

  为了探究噬菌体抑制大肠杆菌的机制，作者将噬菌体T5的基因组，分别在大肠杆菌中进行诱导表达。结果显示，有3个基因的表达会导致大肠杆菌无法生长，分别是图1中基因008、011和015。因此，这三个基因是可挖掘潜在抗菌信息的研究对象。

  在这项工作中，作者选了015基因作为研究对象，确定该基因如何发挥抑菌功能。通过诱变实验和基因组测序，作者确定了大肠杆菌中一个保守的基因ung可能与015有关。因此，作者进行了蛋白质互作实验，发现了015基因和ung基因编码的蛋白产物可发生互作。如图2A和2B显示。图2A说明，015和Ung会发生结合，结合物比单独的015和Ung的分子量大，导致总kDa升高。同时，图2B显示了，在细胞内，这两个蛋白会出现信号重叠，因此，综合两个图，表明在胞内这两个蛋白出现了结合。

  结合文献报导，蛋白Ung具有识别细菌基因组中DNA错误的能力。正常的DNA编码碱基分别为A/T/G/C四种脱氧核酸核苷酸，错误的DNA复制可能导致U的掺入，影响基因功能，Ung在大肠杆菌体内具有校正功能，通常，Ung会在错误的U处进行反应，形成AP位点，并召唤基因组修复系统进行修正。基于已知的功能，作者怀疑噬菌体015基因影响了Ung的正常功能。

  通过实验，作者发现，015基因和Ung相互结合后，基因组中错误掺入的U，同样会在Ung作用下形成AP位点，但是，之后015会对该AP位点进行切割，导致DNA的损伤，感染了Ung激活下一步基因组修复系统的功能。因此，由015引起的DNA损伤，导致细菌无法正常的生活，导致死亡(图3)。

  对致病菌具有毒性的蛋白研究，有利于发现新的杀灭细菌的作用靶点，进一步的研究将可以针对这些杀菌的靶点进行药物设计，从而设计出新一代对抗细菌的抗菌药物。单个噬菌体的基因组远比细菌的小，因此，其进化出的基因在功能上似乎更加的巧妙，充分利用噬菌体基因组中潜藏的抗菌信息，我们将具有对抗不同细菌的新手段。

  参考文献：Mahata, T., Molshanski-Mor, S., Goren, M. G., Jana, B., Kohen-Manor, M., Yosef, I., Avram, O., Pupko, T., Salomon, D., & Qimron, U. (2021). A phage mechanism for selective nicking of dUMP-containing DNA. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118(23), e2026354118. https://doi.org/10.1073/pnas.2026354118