新型调控信号轴!揭示胶质母细胞瘤进展机制和治疗策略
转载 发布时间:2024-02-05 浏览次数: 92 来源: 转化医学网

核心提示:在这项研究中,研究人员揭示了一条支持GBM进展的新型调控信号轴。TRIM25促进NONO的K63链式泛素化,增强剪接效率。


  2月2日,浙江大学医学院研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表题为“TRIM25 promotes glioblastoma cell growth and invasion via regulation of the PRMT1/c-MYC pathway by targeting the splicing factor NONO”的研究论文,在这项研究中,研究人员揭示了一条支持GBM进展的新型调控信号轴。TRIM25促进NONO的K63链式泛素化,增强剪接效率。TRIM25敲除导致PRMT1的前mRNA中第二个内含子的保留,阻碍成熟PRMT1 mRNA的产生,进而抑制GBM细胞中c-MYC通路的激活。靶向TRIM25的E3连接酶活性并破坏TRIM25与NONO的相互作用是治疗GBM的一种有希望的策略。


  胶质母细胞瘤(GBM)是成年人最常见的恶性原发性脑肿瘤。尽管在手术、放疗和化疗方面取得了实质性的进展,但GBM的侵袭性生长和易复发仍然是其最突出的特征,导致患者的中位生存期为14至20个月。肿瘤细胞对正常组织的浸润是导致GBM预后不良的重要原因。过去几年中,许多研究人员探索了GBM发病的生物学变化,但仍需要进一步努力以确定GBM的有效治疗靶点。

  在人类细胞的各种调节途径中,泛素化是涉及到许多疾病(包括癌症)调控最普遍(也可能是最重要)的一种翻译后修饰类型。泛素化通常会在目标蛋白的赖氨酸残基上形成一个或多个泛素分子的键。根据多泛素链类型的不同,泛素化可以具有独特的功能:K48链式泛素化促进由26S泛素蛋白酶体的蛋白质降解,而K63链式泛素化则调控多种细胞过程(例如DNA修复、信号传导、激酶活性和内吞作用)。泛素化涉及三种酶,其中E3泛素连接酶在此过程中发挥重要作用。因此,它们被认为与许多疾病的发病机制相关,成为潜在的治疗靶点。

  研究人员观察到TRIM25在GBM中上调,与增强胶质母细胞瘤细胞的生长和浸润有关,无论是在体外还是体内。随后,研究人员筛选了一系列与TRIM25相互作用的蛋白质;质谱分析和共免疫沉淀显示NONO是TRIM25的潜在底物。TRIM25敲低减少了NONO的K63-连接泛素化,从而抑制了NONO的剪接功能。功能失调的NONO导致PRMT1的前mRNA第二内含子的保留,抑制了PRMT1 / c-MYC通路的激活。


  综上所述,在这项研究中,研究人员揭示了一条支持GBM进展的新型调控信号轴。TRIM25促进NONO的K63链式泛素化,增强剪接效率。TRIM25敲除导致PRMT1的前mRNA中第二个内含子的保留,阻碍成熟PRMT1 mRNA的产生,进而抑制GBM细胞中c-MYC通路的激活。靶向TRIM25的E3连接酶活性并破坏TRIM25与NONO的相互作用是治疗GBM的一种有希望的策略。

  参考资料:

  https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02964-6

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