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肠道微生物——能有效抗病毒治疗?
原创 发布时间:2022-10-26 浏览次数: 1248 来源: 杨娟

核心提示:肠道微生物群对病毒感染的调节作用与局部和全身免疫反应密切相关,并有助于先天性和适应性免疫反应。肠道微生物群可以预防或促进病毒感染,主要通过细菌成分、代谢物和调节宿主的免疫反应。


  自从发现肠道微生物群与机体健康存在的潜在联系以来,肠道微生物群的作用引起了学者的兴趣。面对SARS-CoV-2引发的全球性流行,中国国家卫健委发布的《新冠肺炎诊疗方案(第7版暂定版)》提到,肠道微生态调节剂可以通过维持肠道微生态平衡来预防继发性细菌感染,并强调了肠道微生物群平衡在抗病毒免疫中的重要性,使肠道微生物群成为抗疫策略的重点。

  肠道微生物群对免疫力的调控作用

  肠道微生物群在调节免疫系统对抗病毒方面起着重要作用。肠道微生物群对病毒感染的调节作用与局部和全身免疫反应密切相关,并有助于先天性和适应性免疫反应。肠道微生物群可以预防或促进病毒感染,主要通过细菌成分、代谢物和调节宿主的免疫反应。

  短链脂肪酸(SCFAs)是肠道菌群最不可或缺的代谢物,包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs减少病原微生物的生长和粘附,提高上皮的完整性,并通过降低肠道pH值进一步增强全身宿主免疫力,从而增加粘蛋白的产生。由肠道菌群产生的丙酮酸和乳酸盐来帮助增强免疫反应。去氨基诺基罗氨酸(DAT)是肠道菌群的代谢物,通过增加巨噬细胞中的I型IFN信号传导来预防流感。

  病毒可以改变肠道微生物群的组成

  但许多可通过粪-口传播并主要诱发胃肠道症状的病毒已被揭示会影响肠道微生物群的组成。新型鸭呼肠孤病毒(NDRV)被证明会导致产生SCFA的细菌的损失和病原菌在家禽中的代偿性扩张。猪流行性腹泻病毒(PEDV)是另一种与腹泻相关的病原体,具有破坏肠道微生物群平衡的能力,导致埃希氏菌和梭状芽胞杆菌的丰度增加。轮状病毒诱导的肠道微生物群的变化与新生小牛生理参数的变化相关,例如白细胞计数和血尿素氮。

  有趣的是,一些被认为不直接参与肠上皮损伤的病毒可以影响肠道微生物群的成分。一项针对香港15名COVID-19患者的研究表明,SARS-CoV-2感染显着改变了所有15名患者的粪便微生物组,表现为与健康个体相比,患者的机会性病原体富集和有益细菌的消耗,以及SARS-CoV-2清除后肠道微生物群的不平衡持续存在。COVID-19可能导致患者经历严重的炎症应激状态,血液和组织中分泌的促炎细胞因子增加。

  其他呼吸道病毒感染也显示出重塑肠道微生物群的潜力。肠道微生物群失衡在HIV感染中也很常见,并且可能归因于持续性炎症,抗逆转录病毒药物甚至HIV病毒粒子的直接影响

  肠道微生物群促进病毒感染的可能机制

  肠道微生物群可以直接与病毒相互作用或调节先天免疫或适应性免疫。

  (1) 病毒与来自肠道微生物群的LPS或HBGA样物质结合。

  (2) 肠道微生物群分泌原虫以激活病毒。

  (3) 肠道微生物群启动TLR-4信号传导以诱导免疫抑制微环境。

  (4) 肠道微生物群干扰抗病毒抗体或干扰素的产生。

  肠道微生物群抑制病毒感染的可能机制

  (1)刺激细胞的更新

  共生细菌,特别是革兰氏阳性细菌,能够通过产生SCFAs(82,83)刺激肠上皮细胞(IECs)的增殖,迁移和更新。由细菌诱导的上皮细胞更新被发现可能对某些肠道病毒感染和腹泻提供保护。

  (2)与病毒结合

  尽管大多数与肠道微生物群结合的病毒粒子表现出增加的热稳定性和对宿主细胞的更强附着力,但在某些情况下,病毒与细菌表面的结合可能会抑制病毒感染而不是促进病毒感染。LPS先前被发现与病毒结合,如脊髓灰质炎病毒和MMTV,导致细胞附着增加,在高温下持续的传染性和增加的免疫逃避和病毒的传播。

  (3)调节免疫相关MicroRNA

  肠道微生物组对抗病毒免疫的有益作用不仅限于胃肠道。在临床试验中,预防性食用益生菌成功地缩短了呼吸道病毒感染的持续时间并降低了其严重程度。已经证明,抗病毒防御基因和巨噬细胞中反应途径的表达可以通过肠道菌群失调改变,导致病毒感染控制失败和宿主发病率和死亡率增加。

  (4)适应性免疫的调节

  在肠道微生物群暴露减少的婴儿中,呼吸道合胞病毒感染的风险增加。厌氧菌被认为是调节肺部流感免疫反应的主要菌株,通过抑制肺部的适应性免疫反应和减少促炎细胞因子(如IFN-γ和IL-17)。肠道微生物群可能通过降低适应性免疫反应来影响胃肠道外病毒感染。

  (5) 调节糖基化在肠道表面的变化

  许多先前的描述性临床研究表明,益生菌的应用可有效缩短病毒腹泻的持续时间或减少轮状病毒脱落不久之后,它们的分泌的可溶性因子被认为是有效的,并且对宿主相当安全。在Jolly等人进行的一项研究中,RCA凝集素强烈抑制宿主细胞中人和动物轮状病毒株的感染。随后的研究还通过与轮状病毒的刺突蛋白结合证实了这种糖参与病毒粘附。

  (6)肠道微生物群产品的抗病毒作用

  人体肠道微生物群将食物中的营养物质转化为各种代谢物,其在血液中的积累调节局部和远处的免疫反应。这些代谢物发挥与药物代谢物相似的代谢和信号传导功能。SCFAs是来自特定微生物群可溶性纤维代谢的细菌代谢物,通过激活GPCR和抑制组蛋白脱乙酰酶改善肠道稳态。

  调节微生物群的常用方法

  (1)益生菌

  益生菌含有乳酸杆菌的微生物群菌株和特定的非致病性大肠杆菌,为宿主提供有益的特性。益生菌在治疗或预防病毒相关疾病,特别是呼吸道病毒感染和病毒性胃肠炎方面显示出巨大的潜力。一项新的系统评价显示,摄入益生菌可改善病毒性胃肠炎的临床症状,如腹泻和住院的持续时间,建议应给予病毒性胃肠炎患者益生菌。对于HIV感染的患者,也建议使用益生菌。越来越多的临床试验表明,益生菌在改善胃肠道症状,增加CD4计数以及有时减少HIV(+)儿童,成人甚至婴儿的血浆HIV负荷方面具有某些疗效。循证医学研究表明,在益生元的帮助下,益生菌显着增加CD4计数,特别是在女性中,这可能是恢复由上皮愈合诱导的肠道CD4 T细胞的结果。

  (2)粪菌移植(FMT)

  粪菌移植是将来自健康供体的新鲜或冷冻粪便中的微生物直接转移到患者的程序,该技术主要用于治疗复发性艰难梭菌感染,自2003年被美国食品和药物管理局批准用于治疗艰难梭菌以来已被广泛研究感染。粪菌移植的作用也已在其他胃肠道(GI)疾病和非胃肠道疾病中得到证实。

  FMT是一种有前途的微生物群调节疗法,用于治疗乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒相关疾病。观察到施用FMT(含有桔梗科和鲁米诺科菌科的粪便悬浮液)以恢复肠道中的微生物多样性和功能,并减少给予5天广谱抗生素治疗的HCV衍生肝硬化患者的严重不良事件。双歧杆菌科/肠杆菌科的比例降低和肠道细菌产物的易位有助于无症状携带者,慢性患者和感染HBV的失代偿期肝硬化患者HBV感染的发展。因此,FMT似乎是HBV相关疾病的一种有前途的新疗法,因为它能够逆转肠道中某些特定细菌的比例。

  (3)抗生素

  抗生素是抗感染药物的基石,通过靶向病原体来维持人类健康。然而,一些共生微生物群可能或多或少地受到抗生素给药的影响,特别是广谱抗生素。过度使用、长期使用或不正确使用抗生素会带来一些意想不到的不良后果,包括致病菌的肠道支配,微生物种类和微生物多样性的短暂或严重丧失,感染易感性增加和延长以及再次发生感染的风险。

  (4)中医

  鉴于使用抗生素等常规药物的潜在风险,中医对许多疾病治疗的兴趣日益增加,如糖尿病(153)、溃疡性结肠炎(UC)和肾脏疾病,其机制已被进一步证明与肠道微生物群有关。糖尿病的治疗是最典型的例子之一,表明中医对肠道菌群的调节作用发挥治疗作用。

  结论

  本文综述了肠道微生物群与病毒关系的最新研究成果,以及最常用的肠道微生物群调控方法,表明肠道微生物群可能是抗病毒治疗的有希望的靶点。通过益生菌和FMT调节肠道微生物群对于病毒感染治疗是有希望的。然而,肠道微生物群和病毒之间相互作用的具体机制需要进一步研究,并且需要更接近人体内部环境的实验模型。需要更多的证据来验证FMT的安全性和有效性,并且必须开发更有针对性的监管工具,因为微生物群对病毒感染的影响取决于单个病毒和宿主。

  来源:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.676232/full

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