新冠病毒感染已经成为全球性的公共卫生问题，而肠道微生物与新冠病毒感染之间的关系备受关注。一篇最新的研究发现，新冠病毒感染患者的肠道微生物和代谢产物发生了变化，并且这些变化与疾病的严重程度和并发症有关。

  图1.COVID-19和背景因素的不同肠道微生物变化。(A) 从COVID-19患者(n = 103)和对照组(n = 105)获得元基因组数据。下部热图中的红色和蓝色分别代表COVID-19和对照组个体之间的物种富集和耗尽。上图显示了患者背景因素之间COVID-19相关微生物的比较分析，星号表示微生物在有无因素的情况下有明显的相互作用(P < .05，MaAsLin2相互作用模型)。如果相互作用项中的系数大于0(橙色)，微生物的丰度在该因子的存在下会增加。小于0的值(绿色)意味着微生物在有该因子的情况下丰度下降。(B) 下部热图显示，在轻度和重度COVID-19患者之间，肠道物种有明显改变。下图中的红色和蓝色分别代表严重COVID-19组中富集和贫化的物种。上面的热图显示了与严重疾病相关的微生物在背景因素之间的比较分析，星号表示微生物在有无因素的情况下有明显的相互作用(P < .05，MaAsLin2相互作用模型)。(C) 肠道微生物群与COVID-19并发症之间的联系。热图中的红色和蓝色分别代表每个并发症中富集和耗尽的物种。附在热图右侧的柱状图表示在有并发症的COVID-19患者和没有并发症的患者之间有明显富集(红色)/耗尽(蓝色)的肠道物种的数量。(D) 通过相关分析估计的肠道物种在2个并发症之间的系数值的Spearman rho值，显示为热图。红色和紫色分别表示并发症之间的正相关和负相关。

  研究还发现，新冠病毒感染患者的肠道微生物与健康个体相比发生了变化，这些变化与特定代谢产物(如氨基酸、碳水化合物和神经递质)有关。COVID-19患者的肠道微生物群落的多样性与健康个体相比没有显著差异，但是在属和种水平上存在显著差异。COVID-19患者的肠道微生物群落中某些菌属(如Ruminococcus torques)的富集和其他菌属(如短链脂肪酸(SCFA)产生菌)的贫乏。COVID-19患者的肠道代谢物与健康个体相比发生了显著变化，包括支链氨基酸、神经递质、糖代谢物和维生素B6等。COVID-19患者的肠道微生物群落和代谢物与疾病状态(如肺部并发症、心血管/血栓事件、白细胞计数和D-二聚体水平恶化)之间存在关联。COVID-19患者的肠道微生物群落和代谢物与血液细胞因子/趋化因子/生长因子之间存在关联。

  图2.COVID-19和严重疾病中的肠道微生物和代谢物关系。(A) 胎儿代谢组学数据来自COVID-19患者(n = 112)和对照组(n = 112)。热图显示粪便代谢物在COVID-19患者和对照组、轻度和重度COVID-19患者(n = 112)、高危和低危D-二聚体组(n = 94)、肺炎和非肺炎组(n = 112)、肾功能障碍和非肾功能障碍组(n = 111)、肝脏功能障碍和非肝功能障碍组(n = 112)用红色(中位数增加)或蓝色(中位数减少)表示。粪便代谢物根据KEGG Brite类别进行着色。(B) 热图显示了与COVID-19患者和对照组相关的物种级微生物群相对丰度和粪便代谢物浓度之间的Spearman相关性。左边显示绿色阴影的垂直热图显示了与肠道代谢物有明显相关性的肠道物种的数量，图中顶部显示绿色阴影的水平热图显示了与肠道物种有明显相关性的肠道代谢物的数量。肠道物种和代谢物按其显著相关的数量排序。(C) 热图显示了轻度和重度COVID19患者的物种级微生物群相对丰度和粪便代谢物浓度之间的Spearman相关性。本分析的物种(n = 103例)和粪便代谢物(n = 112例)。其中，选择并显示了严重COVID-19病例中贫化物种和贫化粪便代谢物之间的相关性。左边显示绿色阴影的垂直热图显示了与肠道代谢物有明显相关性的肠道物种的数量，图中顶部显示绿色阴影的水平热图显示了与肠道物种有明显相关性的肠道代谢物的数量。物种和代谢物按其重要的相关数量排序。(D) 热图显示了代表性的KEGG途径中明显改变的肠道代谢物及其相应的KO。我们选择了属于与COVID-19有显著关联的代谢物和KO的KEGG途径。在选定的路径中，那些在KO基因和代谢物中具有一致特征的路径显示在这个热图中。

  此外，研究还揭示了新冠肺炎中存在肠-肺轴，微生物介导的免疫反应在器官部位之间是不同的。COVID-19患者的肠道微生物群落、代谢物和细胞因子之间存在多种相关性，这些相关性与炎症细胞因子动态有关。此外，研究还发现COVID-19的微生物特征与糖尿病、炎症性肠病和质子泵抑制剂不同，但与类风湿性关节炎有重叠。这些发现表明，肠道微生物可能在COVID-19及其并发症中发挥作用，并且存在肠-肺轴。这一轴可能是通过肠道微生物介导的免疫反应来实现的，不同器官部位的微生物介导的免疫反应是不同的。因此，这项研究为我们深入了解COVID-19的病理机制提供了新的思路和方向。

  图4.COVID-19和严重疾病中的肠代谢物和血液细胞因子关系。(A) 热图显示了与COVID-19患者和对照组相关的浆细胞因子和粪便代谢物浓度之间的Spearman相关性。左边显示绿色阴影的垂直热图显示了与细胞因子有明显相关性的肠道代谢物的数量，图中顶部显示绿色阴影的水平热图显示了与肠道代谢物有明显相关性的细胞因子的数量。左边的垂直热图显示的是与细胞因子有明显相关性的肠道物种的数量，图中顶部的水平热图显示的是与肠道代谢物有明显相关性的肠道物种的数量。细胞因子和代谢物按其在给定列或行中的显著相关数排序，代谢物按KEGG Brite类别着色。(B) 热图显示了在轻度和重度病例之间改变的浆细胞因子和粪便代谢物浓度之间的Spearman相关性。通过Wilcoxon秩和检验(P < 0.05)，选择了细胞因子(n = 70例)和粪便代谢物(n = 112例)进行分析。左边显示绿色阴影的垂直热图显示了与细胞因子有明显相关性的肠道代谢物的数量，图中顶部显示绿色阴影的水平热图显示了与肠道代谢物有明显相关性的细胞因子的数量。左边的垂直热图显示的是与细胞因子有明显相关性的肠道物种的数量，图中顶部的水平热图显示的是与肠道代谢物有明显相关性的肠道物种的数量。

  研究表明，微生物介导的氨基酸可能是新冠病毒炎症反应的驱动因素，而微生物介导的代谢产物与新冠病毒感染中升高的炎症细胞因子呈正相关，与降低的细胞因子呈负相关。这些发现有助于深入了解新冠病毒感染的机制，为新冠病毒的治疗和预防提供新的思路和方法。

  图5.COVID-19患者的生存分析及其与横断面分析的一致性。(A) Kaplan-Meier方法被用来估计肺部并发症(n = 41)、心血管/血栓事件(n = 111)、D-二聚体水平恶化(n = 91)和WBC水平恶化(n = 112)的累积发病率。(B) 热图显示了横断面研究(红色)和队列研究(绿色)之间肠道微生物特征的一致性。左边的热图描述了横断面研究中7个富集在严重COVID-19中的微生物(红色，MaAslin2，图1B)。在队列研究中，6个微生物丰度高的患者(id06538、id07726、id11256、id12286、id16295和id26664)的肺部并发症发展的危险比(HRs)高于丰度低的患者(橙色)。微生物丰度高的患者(id11382)在队列研究中显示出较高的HRs，使WBC水平恶化(绿色)。右边的热图显示了横断面研究中COVID-19严重消耗的3种代谢物(葡萄糖、葡萄糖胺和半乳糖)(紫色，Wilcoxon秩和检验)(图2A)。在队列研究中，代谢物丰度低的患者比丰度低的患者显示出更高的肺部并发症发展的HR(绿色)。(C) 横断面研究(左栏)和队列研究(右栏)之间的肠道微生物特征的一致性。左栏表示COVID-19相关并发症之间肠道微生物丰度的差异，如轻度与重度疾病，计算机断层扫描(CT)的肺炎为阴性与阳性，D-二聚体水平<1.0(m g/mL)与1.0。比较分析是通过MaAlsin2选择的(图1B和补充表7)。Kaplan-Meier曲线(右)显示，微生物丰度高或低的患者出现肺部并发症、心血管/血栓事件、D-二聚体水平恶化和WBC水平恶化的风险更高。比较分析是通过对数等级测试选择的。(D) 横断面研究(左栏)和队列研究(右栏)之间的肠道代谢物改变的一致性。左边的柱状图表示COVID-19相关的并发症，如轻度与重度疾病、肺炎的CT阴性与阳性、D-二聚体水平<1.0(m g/mL)与1.0之间的肠道代谢物丰度差异。比较分析是通过Wilcoxon秩和检验选择的(图2A)。Kaplan-Meier曲线(右)显示，代谢物丰度高或低的患者出现肺部并发症、心血管/血栓事件和D-二聚体水平恶化的风险更高。比较分析是通过对数等级测试选择的。

  此外，研究还开发了基于机器学习的预测模型，可以作为非侵入性生物标志物来区分COVID-19和其他疾病。文章还提到了一些先前的微生物研究中存在的问题，如患者背景的混杂等，需要进一步解决。

  图6.预测COVID-19的微生物特征和它们的特定城市。(A) COVID-19和其他6个疾病数据集之间的肠道物种的一致性值是通过Spearman等级相关系数计算的。非COVID-19病症包括：(1)RA患者(n = 62)和健康人(n = 62)，(2)胶原病患者(n = 80)和健康人(n = 80)，(3)使用PPI的患者(n = 387)和健康人(n = 387)，(4)DM患者(n = 200)和健康人(n = 200)，(5)使用皮质类固醇的患者(n = 23)和健康人在7个疾病组和健康组之间，65岁、男性和BMI为25 kg/m2的人的百分比是相等的。COVID-19和对照组之间(MaAsLin2，X轴)以及每种疾病和健康对照组之间(MaAsLin2，Y轴)的每个微生物特征的系数值都用散点表示。(B) COVID-19和几种疾病的肠道微生物特征。左边的热图描述了30个富集的物种(红色)和25个贫化的物种(蓝色)在COVID-19和对照组之间有明显的改变(FDR < 0.05)(图1A)。右边的热图显示，在7名疾病患者和健康对照者之间，物种明显地(P < .05，MaAsLin2)富集(橙色)和枯竭(绿色)。(C) 随机森林分类器构建使用所有物种(501个物种)训练的微生物模型，预测COVID-19及其在非相关COVID-19疾病中的应用。COVID-19预测模型与预测7种疾病的模型进行了比较，这些模型分别使用COVID-19模型中识别的相同微生物进行应用。AUC是通过随机森林分类器估计的。(D) 随机森林分类器构建了在预测COVID-19的物种明显富集(101个物种，P < .05，MaAsLin2)上训练的微生物模型，并将其应用于非光滑COVID-19疾病。(E) 随机森林分类器构建预测严重COVID-19的微生物模型。AUC是通过随机森林分类器估计的。预测模型是用轻度与重度COVID-19的所有物种(488个物种)训练的(P < .05, MaAsLin2)。基本的严重COVID-19预测微生物模型与使用微生物组和已知严重疾病的临床风险因素的模型进行了比较，如年龄>65岁，性别，BMI>25 kg/m2，合并症数量和服用药物数量，以及入院时乳酸脱氢酶(LDH)(U/L)和WBC/mm3的实验室数据。(F) 基本的严重COVID-19预测模型与使用严重COVID-19模型中的相同微生物识别的预测7种疾病的模型相比。ROC，接收器操作特性。

  图7.日本与香港和美国的COVID-19微生物特征验证。(A) 散点图显示了分别在日本(JP)(X轴)和香港(HK)(Y轴)识别的COVID-19肠道微生物特征的系数值。从MaAsLin2中估计了COVID-19和对照组之间的501个肠道微生物改变的系数值。日本和香港之间COVID-19的肠道物种的一致性值是通过Spearman等级相关系数计算的。(B) 散点图显示，在COVID-19中，47个物种在香港和香港的队列中都有明显的改变(P < .05)。(C) 散点图显示了分别在日本(X轴)和美国(Y轴)识别的严重COVID-19的肠道微生物特征的系数值。(D) 左边的热图描述了COVID-19中43个微生物，18个富集的(红色)和25个贫化的(蓝色)，在日本队列中COVID-19的特征的156个物种中，在日本和香港之间有重叠(P < .05, FDR < 0.16, MaAsLin2)。柱状图表示日本队列中与43个物种显著相关的细胞因子和代谢物的数量(P < .05, Spearman)。正相关和负相关的数量分别用红色和蓝色表示。

  总而言之，这项研究的发现有助于深入了解新冠病毒感染的机制，为新冠病毒的治疗和预防提供新的思路和方法。COVID-19患者的肠道菌群和代谢物与健康人存在显著差异。COVID-19患者的肠道菌群和代谢物与疾病状态(如肺部并发症、心血管/血栓事件、白细胞计数和D-二聚体水平恶化)之间存在关联。COVID-19患者的血液细胞因子/趋化因子/生长因子与肠道菌群和代谢物之间存在关联。机器学习模型可以使用肠道菌群和代谢物等信息预测COVID-19和严重疾病的风险。日本、香港和美国COVID-19患者的肠道菌群和代谢物存在差异，但在同一地区的患者之间存在相似性。

  DOI：10.1053/j.gastro.2022.09.024