历史上占主导地位的SARS-CoV-2 Delta变体和目前占主导地位的Omicron变体在非结构蛋白4 (NSP4)中携带T492I变异。但是该T492I变体对病毒的传播和免疫逃避能力的影响并未充分研究。

  2023年7月3日，重庆大学吴海波、薛伟伟及朱政霖共同通讯在Cell Host & Microbe(IF=30)在线发表了题为“The NSP4 T492I mutation increases SARS-CoV-2 infectivity by altering non-structural protein cleavage”的研究论文，该研究基于计算机分析假设T492I突变增加了病毒的传播性和适应性，并通过仓鼠和人气道组织培养模型的竞争实验证实了这一假设。

  该研究发现T492I突变增加了病毒的复制能力和传染性，并提高了其逃避宿主免疫反应的能力。从机制上说，T492I突变通过增强酶与底物的结合提高了病毒主要蛋白酶NSP5的切割效率，从而增加了NSP5加工的几乎所有非结构蛋白的产量。重要的是，T492I突变抑制单核巨噬细胞中病毒RNA相关趋化因子的产生，这可能有助于降低Omicron变体的致病性。该研究结果强调了NSP4适应在SARS-CoV-2进化动力学中的重要性。

  自2019年以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引发了全球公共卫生危机。该病毒具有中等突变率，但由于大量人类感染而处于快速进化中。基因组变异和适应性突变的产生使得几种不同的关注变异(VOCs)迅速传播。S突变N501Y和核衣壳(N)突变R203K/G204R13在VOC α的传染性和传播性增加中起重要作用，VOC α是2021年上半年的历史优势谱系。另一个S突变L452R被证明增加了传染性、传播性和对VOC Delta中和的抗性，在2021年下半年取代了Alpha成为主要谱系。VOC Omicron包含惊人的高数量的突变，特别是在S蛋白。Omicron中的这些刺突适应使SARS-CoV-2变体在当前的大流行中占据主导地位。这些重要突变的功能分析为VOCs的升高和SARS-CoV-2的进化趋势提供了线索，丰富了对SARS-CoV-2感染的分子和细胞机制的认识，指导了有效干预策略的制定。以往的工作主要集中在SARS-CoV-2刺突突变上，因为S蛋白介导受体识别和融合过程，是开发疫苗和中和抗体的主要靶点。非结构蛋白(NSPs)的研究远远少于S蛋白，尽管NSPs占SARS-CoV-2基因组的70%以上。NSPs构成病毒复制和转录复合体(RTC)，在冠状病毒复制早期与宿主蛋白相互作用，并启动复制细胞器的生物发生。据报道，NSPs也与冠状病毒致病性有关，与以前的谱系相比，NSPs的突变可能导致Omicron的毒力减弱。最近，Chen等人报道了spike和NSP6突变决定了SARS-CoV-2 Omicron变体的衰减。此外，NSP4参与与病毒复制密切相关的双膜囊泡(dMV)的形成，并与NSP3和NSP6一起将宿主内膜重定向到复制细胞器。同时，NSP4诱导线粒体广泛的结构改变，形成外膜大孔，释放线粒体- DNA装载的内膜囊泡。此外，NSP4被认为是严重COVID-19患者死亡率的一个强有力的预测因子。NSP4的功能重要性表明，该蛋白的累积突变可能在SARS-CoV-2进化史上的表型变化中起重要作用。

  NSP4 T492I变体对SARS-CoV-2病毒的影响(图源自Cell Host & Microbe )

  该研究的目标是NSP4突变T492I，该突变由Delta显性亚变体(21J)和所有Omicron亚变体共享。T492I的进化轨迹显示，自2021年1月以来，T492I的发病频率(IF)呈上升趋势，在全球大流行中迅速传播，然后固定。综合流行病学和进化分析显示，有证据表明T492I具有传播优势，与免疫逃避和毒力衰减有关。通过在细胞系、仓鼠和人类气道组织模型中进行的实验研究，该研究发现并验证了492I变体的传染性和适应性增加。此外，研究发现携带492I突变的病毒对感染野生型SARS-CoV-2病毒的仓鼠血清的敏感性降低，表明免疫逃避能力增强。此外，该研究还观察到492I病毒感染仓鼠肺组织的严重程度有所降低。综上所述，该研究结果表明，NSP4 T492I变异在SARS-CoV-2 VOCs从Delta到Omicron的快速传播和增强免疫逃避能力中发挥了重要作用。