新冠病毒(SARS-CoV-2)被认为起源于蝙蝠冠状病毒，随着越来越多的蝙蝠冠状病毒被不断发现，尤其是能利用人ACE2入侵细胞的蝙蝠冠状病毒种类也不断增加，它们具有直接或者间接通过中间宿主跨种传播到人的风险。对蝙蝠冠状病毒的潜在宿主范围和跨种传播机制的研究，有利于判断这些蝙蝠冠状病毒是否具有跨种传播到人和造成大规模流行的风险，提早预警并采取必要措施以控制潜在相关传染病的发生和发展。2023年7月28日，中国医学科学院病原生物学研究所钱朝晖团队和中国科学院生物物理研究所王祥喜团队合作在《Cell Discovery》期刊上发表了题为《Host susceptibility and structural and immunological insight of S proteins of two SARS-CoV-2 closely related bat coronaviruses》的研究论文，对2种2020年在老挝发现的、与SARS-CoV-2高度同源的蝙蝠冠状病毒BANAL-20-52和BANAL-20-236 S的潜在宿主范围、S蛋白的结构以及免疫特征进行了较系统的研究。

  本研究首先发现BANAL-20-52和BANAL-20-236能够利用多种蝙蝠和动物的ACE2入侵细胞，具有广泛的潜在宿主范围，且S蛋白493和498位点在决定病毒宿主范围中发挥重要作用。另外，S蛋白的NTD在病毒入侵途径的选择中起着重要作用。其次，通过Cryo-EM技术，首次解析了BANAL-20-52和BANAL-20-236 S蛋白三聚体的结构，并发现S蛋白三聚体中RBD在pH5.5均呈“closed”构象，并且结构非常紧凑，而N370位的糖基化修饰像“门栓”，固定所有RBD在“closed’构象，与SARS-CoV-2 S蛋白三聚体存在open与closed混合构象的情况明显不同。S蛋白370位点的N 糖基化修饰(370NxT/S372)在所有已知的Sarbeco蝙蝠冠状病毒的S蛋白上都高度保守，但在新冠病毒中发生了T372A的突变，导致370位点糖基化的丢失。当将BANAL病毒S蛋白进行T372A突变后，发现其利用不同物种ACE2的感染效率明显增高，但为什么病毒在进化过程中保留了T372而不是A372呢?口粪途径在蝙蝠冠状病毒的传播中起着重要作用，研究发现A372突变S蛋白在模拟食虫蝙蝠的胃消化环境下，pH5.5+胰酶切割，对蛋白酶的敏感性显著升高，很快失去感染活性，而结构紧凑的T372在pH5.5下对蛋白酶消化展现出良好的耐受性，表明在口粪传播途径中，更强的稳定性和对蛋白酶消化的耐受性是可能导致T372在进化中在所有Sarbeco蝙蝠冠状病毒S蛋白被保留的主要原因。此外，还发现T372A突变对中和血清更加敏感，这可能也是T372在进化中被保留的另外一个重要原因。最后，本研究还发现接种新冠疫苗者血清能有效中和BANAL病毒的感染，而S蛋白中的498位点在S蛋白的免疫原性中发挥着重要作用。本研究的结果为深入理解冠状病毒入侵、进化以及免疫原性提供实验证据，并强调监测冠状病毒宿主易感性相关突变对于预防其对公共卫生潜在威胁的重要性。

  该研究得到国家重点研发计划(2020YFA0707600)、国家自然科学基金、北京市自然科学基金和中国医学科学院医学创新工程(2021-12M-1-038)的资助。中国医学科学院病原生物学研究所欧秀元副研究员、中国科学院生物物理研究所博士研究生徐葛，中国医学科学院病原生物学研究所博士研究生李佩和博士后刘炎为文章的共同第一作者，中国医学科学院病原生物学研究所钱朝晖研究员和中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员为文章的共同通讯作者。中国医学科学院病原生物学研究所的吴志强研究员，王健伟研究员，金奇研究员，中国农大的刘平黄教授以及北京大学的陆剑教授也做出了贡献。