背景：

  重度抑郁症(MDD)是全世界致残性最强的精神障碍之一。越来越多的研究表明，肠道微生物群的组成和功能变化(即微生物生态失调)，可以通过调节肠脑轴影响MDD的发生和进展。到目前为止，尚不清楚微生物生态失调是内在的因果关系，还是MDD相关病理变化的结果。目前抗抑郁药仍然是MDD的治疗支柱，因此不仅要关注微生物群靶向干预措施的发展，还要关注肠道微生物组对抗抑郁药物疗效的影响。文章综述了微生物生态失调与MDD之间的关联，抗抑郁药治疗中的药物-微生物群相互作用，以及微生物靶向疗法在MDD中的潜在健康益处，包括饮食干预、粪便移植、益生菌、益生元、合生元和后生元。

  内容：

  1 肠道微生物群组成与抑郁

  1.1 肠道细菌菌群生态失调和抑郁

  微生物生态失调与抑郁症之间存在关联：与健康个体相比，MDD患者的肠道微生物组成发生变化，特别是在微生物多样性和特定细菌分类群的相对丰度方面。在抑郁症中，厚壁菌、放线菌和拟杆菌是受影响最大的门。

  图1：抑郁症发展过程中微生物生态失调与中枢病理变化之间的关联

  1.2 抑郁症的潜在致病性病理

  尽管已有MDD患者肠道微生物群的全球变化报告，但特异性病理因素仍有待阐明。先前的研究表明，拟杆菌科的几种物种是MDD特有的，来自拟杆菌的物种显著增加了对抑郁症的易感性。在复杂的肠道微生物群落的背景下，特定的病理可能与其他致病菌协同作用引起MDD。

  1.3 肠道非细菌性微生物群失调和抑郁

  除肠道细菌外，非细菌微生物群也参与MDD的发病机制。作为有益的伙伴，噬菌体通过促进肠道细菌基因型和表型的多样性来影响细菌微生物群的功能。此外，在MDD患者中观察到肠道真菌生态失调，并且真菌-细菌网络被破坏也参与了MDD的发作。

  1.4 肠道微生物群来源的代谢物和抑郁症

  肠道微生物群-宿主相互作用涉及多种重要介质，例如微生物代谢物或细菌直接产生的产物，以及细菌修饰的宿主分子。肠道微生物群衍生的代谢物在MDD中是一把双刃剑。短链脂肪酸与MDD密切相关。据报道，MDD 患者的 SCFA 耗尽，通过给药短链脂肪酸改善抑郁症相关的肠道通透性和下丘脑-垂体-肾上腺轴反应性来产生抗抑郁作用。来自胆碱代谢的微生物群衍生的三甲胺-N-氧化物(TMAO)可以穿过血脑屏障，影响脑病理学和神经精神疾病的发展。血清 TMAO 水平与抑郁严重程度之间存在正相关。其他微生物群衍生的代谢物，如脂多糖、乳酸和 B 族维生素也与MDD 的发病机制有关。

  1.5 抑郁症中的微生物群-肠-脑(MGB) 轴

  微生物群及其衍生代谢物是肠脑信号传导的关键调节剂。MDD患者的微生物组成和代谢物变化导致肠道微环境的稳态被破坏，影响肠道上皮的功能，引起肠屏障功能障碍和炎症反应。肠道神经系统(ENS)，被称为“第二大脑”，与脑部疾病的发展有关。肠道病理引起的异常 ENS 活性通过改变肠道分泌、免疫防御、运动和通透性来加重与抑郁相关的病理变化。除了ENS，迷走神经在将微生物信号从肠道传递到MDD的大脑方面也起着重要作用。

  图2：微生物群-肠-脑轴在抑郁症发病机制和微生物群靶向治疗中的潜在作用

  2 肠道微生物群与抗抑郁药之间的相互作用

  2.1 抗抑郁药对肠道微生物群组成的影响

  药物对肠道微生物组成和功能有显着影响。药物和微生物群之间的相互作用可以改变细菌代谢和药物活性和功效。有证据表明，临床使用的抗抑郁药具有抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌。

  2.2 肠道菌群对个体对抗抑郁药反应的影响

  肠道微生物群可以酶促改变抗抑郁药物的生物活性、生物利用度或毒性，从而改变其疗效和不良反应。

  3 肠道菌群的临床应用前景

  与宿主的基因组不同，肠道微生物组是动态的、多样化的，并且能够进行外部调节。饮食控制，补充活微生物以及服用有益于微生物群生长的分子物质可以操纵微生物组成和功能，以维持肠道的健康平衡。越来越多的证据支持各种微生物群靶向疗法在缓解MDD方面的功效，包括饮食干预、粪菌移植、益生菌、益生元、合生元和后生元。

  3.1 饮食干预

  饮食是肠道微生物组成和功能的关键决定因素。地中海饮食富含膳食多酚和纤维，具有抗炎特性，被认为对人体健康广泛有益。微生物群来源的SCFAs，特别是丙酸盐和丁酸盐，是MDD和肠道病理生理学之间的关键机制联系。因此建议患有或易患MDD的患者采用健康的饮食模式，包括高水平的植物化合物、维生素、矿物质、多不饱和脂肪酸和膳食纤维。然而，在治疗临床抑郁症时，应谨慎使用单独的饮食干预，需要与其他干预措施相结合，如抗抑郁药物、心理干预和生活方式调节。

  3.2 粪菌移植(FMT)

  FMT是一种通过施用来自健康供体的粪便菌群来重塑患者肠道菌群的快速方法。在临床研究中，FMT被广泛证明能够缓解抑郁样行为。

  3.3 益生菌

  益生菌是活的微生物，当给予足够的量时，有益于宿主健康。益生菌是研究最多的抑郁症微生物群靶向疗法。大多数用于MDD治疗的益生菌方案基于乳酸杆菌属和双歧杆菌属。

  3.4 益生元

  益生元是有益于宿主健康的底物，通过肠道微生物群选择性地利用。这可以促进一些有益细菌的生长。低聚果糖和低聚半乳糖是治疗抑郁症中记录最多的益生元，还有多酚、菊粉和来自蔬菜、草药和植物的化合物。

  3.5 合生元

  益生菌和益生元的发展导致了结合两者优点的合生元的发展。鉴于益生菌和益生元之间的共生关系，合生元可能会推动MDD治疗的下一个突破。益生菌和益生元的同时给药被认为可以提高有益肠道细菌的活性。

  3.6 后生元

  对宿主健康有益的无生命微生物细胞或其成分和代谢物被定义为后生元。研究报告称，用热杀死的益生菌植物乳杆菌衍生的后生元进行预处理，通过调节肠脑轴来保护小鼠免受沙门氏菌诱导的抑郁行为。尽管益生菌具有明显的抗抑郁作用，但与重病患者或其他脆弱人群使用活菌相关的潜在不良反应仍然未知。目前，仍然缺乏足够的科学证据来适当消除这种担忧。因此，与益生菌具有相似健康益处的后生元可能为治疗MDD提供一种新颖且更安全的益生菌替代品。

  4 展望

  基于微生物群的抑郁症诊断和治疗是未来的研究方向。作者做如下展望：(1)探索肠道微生物组与MDD之间的因果关系。(2)阐述MGB轴的病理机制，鉴定关键菌株。(3)分离细菌，构建基于疾病的肠道微生物生物库。(4)分析混杂效应，促进基于微生物群的诊断和治疗的发展。(5)开发新工具。同位素示踪、工程和CRISPR编辑菌株等新方法学工具有助于推动MDD中基于微生物群的治疗策略的发展。

  原文链接：DOI：10.1016/j.ebiom.2023.104527

  原文题目：Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment

  发表期刊：Ebiomedicine