众所周知，噬菌体(Phage)是细菌等原核生物的天敌，而它们也进化出了抵御噬菌体的防御系统，包括限制修饰系统、CRISPR系统，以及Gabija系统。Gabija系统存在于大约15%的细菌和古菌基因组中，Gabija仅由两个基因组成——GajA和GajB。

  GajA是克服溶解缺陷(overcoming lysogenization defect，OLD)核酸酶家族的一员，含有N-末端ATP结合盒(ABC)ATP酶域和C-末端Toprim催化域，与其他OLD核酸酶类似，GajA是一种DNA内切酶，利用双金属催化机制通过保守的E和DxD基序进行DNA裂解。然而，与OLD核酸酶家族不同的是，GajA可被ATP抑制，这表明它是一种独特的抗噬菌体防御调节机制。GajB被预测为UvrD/PcrA/Rep样螺旋酶，通常与OLD核酸酶一起发现，GajB不结合DNA或表现出螺旋酶活性，而是感应单链DNA(ssDNA)并水解ATP。

  在噬菌体感染时，GajA和GajB都需要通过降解噬菌体和细菌基因组DNA来发挥对噬菌体的强大抵抗力。但其抵抗噬菌体感染的具体分子机制尚未被阐明。

  2024年3月12日，武汉大学王隆飞教授团队与华中科技大学朱斌教授团队合作，以加速预览形式在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为：Structures and activation mechanism of the Gabija anti-phage system 的研究论文。

  该研究通过解析Gabija系统的结构，进而在分子层面完整揭示了Gabija系统的抗噬菌体工作机制。该研究加深了我们对自然免疫系统的理解，为探索代谢物作为免疫防御的潜在危险信号提供了新的研究方向。

  细菌等原核生物进化出了复杂的固有免疫系统来抵御噬菌体感染。Gabija是一种在原核生物中高度丰富的防御系统，其由两个组件组成——GajA和GajB。

  在这项研究中，为了揭示Gabija系统如何被激活以进行抗噬菌体防御，研究团队使用单颗粒冷冻电镜等技术手段，解析了Gabija系统在不同状态下的冷冻电镜结构。首次捕捉到了GajA核酸酶与DNA结合的激活状态和与ATP结合的抑制状态，从而在分子层面完整解析了Gabija系统的工作机制。

  具体来说，Gabija系统在细胞正常生理状态下被ATP抑制，在噬菌体感染细菌后，噬菌体在细菌中的快速复制会消耗大量ATP，从而使GajA不再被ATP抑制。GajA是一个菱形四聚体，其两端的Toprim结构域向两边打开以方便DNA的结合，DNA在切割位点附近发生弯曲，以便于GajA的切割。带切口的DNA又可以激活GajB的ATP水解活性，GajA和GajB这两种酶活性巧妙配合最终导致细菌死亡和噬菌体感染的失败。

  因此，Gabija系统可能是以代谢物的耗竭作为危险信号，是一种独特的原核生物免疫系统。该研究加深了我们对自然免疫系统的理解，为探索代谢物作为免疫防御的潜在危险信号提供了新的研究方向。

  论文链接：

  https://www.nature.com/articles/s41586-024-07270-x