说起乙肝，很多人都不陌生。乙肝病毒(HBV)是全球肝病的元凶，世界上大约三分之一的人曾感染HBV。虽然目前有针对HBV的疫苗和药物，且能有效抑制病毒复制，但仍藏有共价闭合环状DNA(cccDNA)库，使他们处于重新被激活的风险之中。HBV包括9个主要基因型(A-I)和1个次要基因型(指定为J)，一些基因型又可分为数种基因亚型。不同的基因型或亚型可能会影响HBV的自然史、进展模式和对治疗的反应。然而，不同HBV基因型的不同临床表现和治疗反应背后的机制却需要更大规模的研究去证实。

  2021年8月，美国国立卫生研究院(NIH)的T. Jake Liang教授团队在国际肝脏病学权威期刊《Journal of Hepatology》上发表题为“Infection courses, virological features and IFN-a responses of HBV genotypes in cell culture and animal models”的研究论文。该研究阐明了不同基因型之间的可变感染过程、病毒学特征和治疗反应，强调了有效的感染模型系统对于研究HBV感染和开发更有效疗法的重要性。

  在这项研究中，研究人员首先建立了产生不同HBV基因型的稳定细胞培养模型和人源化嵌合小鼠模型，并表明HBVcc在过表达NTCP的人肝癌细胞(HepG2-NTCP)、在Alb-uPA/Sid小鼠中传代和扩增的人肝细胞(PXB细胞)及人源化嵌合小鼠中均具有传染性。接下来，研究人员评估了HBVcc基因型在PXB细胞和人源化嵌合小鼠中对人类干扰素(hIFN-α2α)的反应，结果显示hIFN-α2α抑制了所有基因型中的HBV DNA水平，尽管抑制程度在基因型间是可变的。紧接着又检查了在PXB细胞中人源化嵌合小鼠传代的HBVcc(HBVmp)的感染性，研究表明所有不同基因型的HBVmp可以感染PXB细胞，并产生高水平的HBV DNA、HBeAg和HBsAg，说明在人源化嵌合小鼠中通过HBVcc传代获得了更多的感染特性。最后，通过对HBVmp进行广泛的序列分析，发现并没有在所有基因型的病毒基因组中观察到体内获得性突变，从而消除了体内适应性突变的可能性。通过密度梯度分析，发现HBVcc和HBVmp的感染性间存在显著差异。

  总而言之，乙肝病毒（HBV）基因型表现出不同的疾病表现和治疗反应，且目前很少有研究利用感染模型系统来解决基因型差异的功能重要性和病毒学机制，因此，建立各种基因型的方便模型系统对于研究基因型差异的生物学机制是必要的。

  原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.030