抗生素耐药性是当前全球公共卫生面临的最大威胁。越来越多的耐药菌感染变得越来越难以治疗或几乎不可能治疗，由此导致高发病率、高死亡率和极高的经济成本。噬菌体(感染并杀死细菌的病毒)治疗非常适合作为对抗抗生素耐药性的多维策略的一部分。虽然噬菌体疗法在近一个世纪前已经开始使用，但在抗生素的成功引入后陷入停滞。如今，随着抗生素耐药性的上升，噬菌体疗法正在经历一场重生，噬菌体疗法包括噬菌体-抗生素联用、噬菌体衍生酶、噬菌体生物工程改造。噬菌体疗法不仅仅具有超出临床使用的益处，包括科学推广和有效教育、跨学科合作、文化和经济增长，证明噬菌体疗法不仅仅是抗生素的替代品。

  图1：噬菌体、噬菌体治疗和抗生素研究历史上的重大事件时间表

  噬菌体的使用历史始于一个多世纪前Hankin开始使用噬菌体治疗人类患者的细菌感染(图1)。噬菌体疗法的定义是将烈性噬菌体直接给患者，目的是溶解引起临床相关感染的病原体。噬菌体疗法有效性的首次报道受到了巨大(尽管短暂)的关注，之后主要由抗生素的发现(随后抗生素黄金时代的到来)导致了噬菌体疗法研究急剧下降(图1)。然而，噬菌体疗法的工作并未完全放弃。抗生素疗法被广泛认为是医学史上最成功的治疗干预手段之一。它挽救了数百万人的生命，并对包括器官移植和癌症化疗在内的多项医学突破的发展起到了关键作用。抗生素真正彻底改变了世界。在医疗保健中失去抗生素疗法的有效性将是灾难性的，我们正在迅速接近这样的危机：所谓的“后抗生素时代”

  在细菌感染期间使用噬菌体作为患者的唯一治疗剂被称为常规噬菌体疗法(图2A)。噬菌体基因组编码了在感染过程中破坏细菌细胞所需的大量蛋白质和酶(图2B)，包括病毒粒子相关的肽聚糖水解酶(VAPGH)、多糖解聚酶、穿孔素和内溶素。VAPGH可局部降解肽聚糖层;解聚酶的目标是细菌细胞包膜的多糖成分，如细菌包膜、革兰氏阴性脂多糖(LPS)或生物膜的细胞外基质;穿孔素可溶解细胞膜，但不能独立破碎细胞;内溶素作用于细菌细胞壁肽聚糖。

  图2：噬菌体治疗策略

  同样可以利用噬菌体、抗生素和免疫反应之间的协同作用(图2C)。新的噬菌体策略：生物工程和疫苗，利用合成生物学，噬菌体的生物工程改造可 (包括扩大宿主范围、转换宿主嗜性、外源基因递送或修饰噬菌体衣壳)显著提高其治疗潜力(图2D，图3)。

  图3：噬菌体设计与应用

  噬菌体治疗：现代社会的机遇与挑战

  噬菌体研究进展迅速，其结果正被应用于越来越多的领域，包括医学诊断、生物控制和农业、纳米技术和药物发现。现在是时候以关注、决心和热情拥抱噬菌体疗法了，这不仅是因为它有可能挽救无数死于耐药细菌感染的患者，而且还因为全面拥抱噬菌体疗法将在人类的一系列努力中带来显著的附加价值。相反，噬菌体疗法的广泛应用将带来许多挑战，我们必须创造性地解决这些挑战。

  虽然疗效是充分转化应用的关键，但要让人们接受这种新治疗策略，教育和宣传在是必不可少的。噬菌体疗法正处于一个关键时刻，治疗应用、媒体关注和公众意识都在增加。我们需要共同努力促进关于噬菌体疗法的宣传，随着噬菌体疗法的重生，为了使其获益最大化，我们提出4个指导原则。1、我们必须鼓励、保持和利用噬菌体疗法已经获得的媒体广泛关注。2、我们应该直接接触所有的利益攸关方，包括科学家、临床医师、制药和生物技术公司、公共卫生部门、决策者和立法者，当然还有更广泛的人群。宣传教育必须渗透到社会的各个阶层。3、我们必须传达清晰、深入浅出和真实的信息。提高公众对噬菌体疗法的认知，并进一步获得公众的信任。4、要把人类各领域的知识都纳入到倡议中。艺术和文化方法(博物馆展览、叙事文学、电影制作、音乐)在从噬菌体疗法中获得灵感和传播信息方面具有巨大潜力。例如，获得普利策奖的小说《阿罗史密斯》讲述了一个医生使用噬菌体控制黑死病爆发的故事。然而，我们尤其要注意到的是，不能过分夸大研究结果和应用的可能性。

  同时治疗性噬菌体生产的流水线可分到规模较小的企业，包括噬菌体分离、噬菌体库扩展、纯化和安全性评估、筛选和个性化治疗、方法自动化、大规模生产、储存和运输。这意味着，大部分新的经济活动可以由新兴的初创企业和生物技术公司承担，需要多个领域的专家，并创造新的就业机会。噬菌体疗法制造领域可以被描述为高风险/高回报，但成功的开拓者将获得可观的收入和市场份额。

  总结：

  迫在眉睫的抗生素耐药性威胁要求立即采取行动。噬菌体疗法非常适合作为对抗它的多维策略的一部分。简单地说，噬菌体疗法需要纳入我们针对抗生素耐药病原体的治疗方案中，而且越快越好。此外，噬菌体疗法的临床应用尚无单一有效的方法，其多样性和适应性是其最大优势之一。虽然在我们将噬菌体疗法的使用标准化之前，必须填补一些知识空白，但该领域正在迅速发展。最后，我们相信，尽管噬菌体疗法的广泛应用是一个具有挑战性的过程，但它将带来社会、商业和经济效益，远远超出在临床方面所带来的效益。

  原文链接：

  https://doi.org/10.1128/CMR.00066-18

  https://doi.org/10.1016/j.copbio.2020.11.003