衰老对免疫系统的影响是多方面的，包括对感染性疾病和慢性组织炎症的易感性增强，这种影响还与代谢疾病、心血管疾病、神经退行性疾病以及年龄相关疾病的发生相关。

  toll样受体(TLRs)是通过识别来自各种外部病原体的病原体相关分子模式(PAMP)来诱导先天免疫的主要病原体识别受体(PRRs)，作为粘膜疫苗佐剂的靶点，在提高疫苗功效方面非常重要。

  衰老减少了炎症细胞因子如TNFα、IL6和IL12的产生，这大大限制了对TLRs的激活。先前的研究发现TLR5的表达和信号传导在老年小鼠和老年个体中保存的相对较好。

  然而，通过激活TLR5信号刺激能否干预衰老过程并延长健康寿命和寿命目前尚不清楚。

  2024年1月，来自韩国全南大学医学院生物化学系的Kyung A Cho教授等团队在Nature Communications杂志发表题为“Mucosal TLR5 activation controls healthspan and longevity”的文章。

  该文章发现通过FP融合蛋白的粘膜递送刺激TLR5老年小鼠，可显著改善其健康状态，并可延长其寿命和健康寿命。

  鞭毛蛋白是一种特异性TLR5配体，也是一种有效的粘膜佐剂，可增强抗原特异性免疫反应，本研究使用了一种名为FP的佐剂-抗原融合组合，该组合由鞭毛蛋白(FlaB, F)与肺炎球菌表面蛋白a (PspA, P)融合组成，先前已被证明可引发有效的免疫反应。

  在650日龄的雄性和雌性小鼠中进行FP鼻灌胃(FPNI)，每隔两周持续给药，寿命研究一直持续到小鼠自然死亡。为了获得最佳给药条件，21月龄小鼠分8个周期经鼻给药F和P的混合物(F + P)，然后与PBS给药的对照组进行比较。

  为了分析FPNI对健康寿命的改善，研究人员在FPNI后的不同时间点评估了身体和功能衰老表型。结果发现与对照组老龄小鼠相比，FPNI组小鼠寿命显著延长。

  此外，与对照组相比，FPNI组小鼠的脱发、白内障、脊柱和股骨的骨矿物质密度等均有改善。FPNI还能恢复骨髓源性基质细胞的恢复，如管状形成。

  因为FP最初是作为老年人的粘膜疫苗设计的，随后研究人员评估老年小鼠的胸腺和脾细胞，发现治疗组老年小鼠的胸腺和胸腺细胞的数量均部分恢复。

  重要的是，FPNI治疗显著改善老年小鼠脑葡萄糖吸收，使其达到与年轻小鼠相似的水平。开场试验表明，与年轻小鼠相比，老龄小鼠在水平运动活动、筑巢、新物体识别和被动回避任务能力显著降低，但经过8个周期的FPNI后，所有这些功能都得到了显著改善。

  随后的研究发现FPNI不仅可以延缓衰老，还可以预防与衰老相关的疾病，这可能是通过其抗炎作用实现的，凸显了其促进健康寿命的多重作用。近一步研究发现TLR5是FP诱导的老年小鼠健康寿命和寿命改善的关键靶标。

  总而言之，该探究揭示了以TLR5为中心的干预措施的前景，为未来旨在开发新的治疗策略和通过免疫调节的角度更深入地理解衰老机制的努力奠定了基础。

  参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-023-44263-2