衰老增加了阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险，其表现为神经再生能力、突出强度和功能降低等，但是衰老如何导致认知功能障碍的机制仍不清楚。有研究表明阿尔茨海默病进展过程中的认知功能损伤和骨代谢异常具有显著相关性。

  近年来的研究发现，骨骼具有一定的内分泌功能，能够分泌多种骨源性因子调节骨外器官的稳态。但是，骨源性性因子是否参与衰老和阿尔茨海默病过程中认知功能障碍仍未被揭示。

  2024年2月26日，南京大学医学院附属鼓楼医院郭保生、蒋青及南京大学医学院模式动物研究中心石云团队在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Osteocyte-derived sclerostin impairs cognitive function during ageing and Alzheimer’s disease progression 的研究论文。

  该研究发现，在衰老和阿尔茨海默病进展过程中，骨细胞分泌的硬化蛋白(Sclerostin, SOST)可以穿过老年小鼠的血脑屏障结合于神经元的LRP6受体，导致Wnt/β-catenin通路功能障碍，通过LRP6/β-catenin/β-secretase(BACE1)信号传导增加β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生，从而加重认知功能损伤。

  该研究发现，与12月龄小鼠相比，22月龄的老年小鼠认知能力下降并伴随大脑中Wnt/β-catenin信号传导失调，并且皮质和海马中硬化蛋白(Sclerostin，SOST)水平显著升高。临床研究研究表明，男性和女性脑脊液中Sclerostin水平均随年龄增长而显著增加。同时，研究者证实Sclerostin能够穿过血脑屏障，并且衰老过程中增多的Sclerostin水平主要来源于骨组织。这一结果表明，骨源性Sclerostin水平的增加可能与衰老过程中大脑Wnt/β-catenin信号的失调有关。

  研团队在Sost敲除小鼠的皮质和海马中检测到了较高的β-catenin水平和较低的BACE1水平，而SOST过表达小鼠中结果相反。该研究还发现，Sclerostin能通过Wnt/β-catenin信号促进神经元细胞BACE1表达和Aβ蛋白分泌。更重要的是，老年Sost敲除小鼠皮质和海马中的Aβ蛋白显著减少。这些结果表明，骨细胞分泌的Sclerostin可以抑制神经元中的Wnt/β-catenin通路，通过上调BACE1的表达来加速Aβ的产生。

  研究团队构建了阿尔茨海默病小鼠模型(APP/PS1小鼠)，通过慢病毒在骨细胞中上调Sost表达，发现慢病毒注射2月后血清和脑组织中的Sclerostin水平均升高，皮质和海马中β-catenin水平降低、BACE1水平升高，并且脑组织中淀粉样蛋白沉积增多。同时，慢病毒过表达Sost后，APP/PS1小鼠认知功能显著降低。上述结果表明，骨细胞来源的Sclerostin可以通过促进阿尔茨海默病小鼠模型中的Aβ产生加快AD疾病进展。

  骨细胞来源的Sclerostin分泌增加加速了阿尔茨海默病模型小鼠的Aβ生成和认知下降

  研究团队在老年人中发现，血清Sclerostin水平与认知功能呈负相关。此外，根据血清Sclerostin水平将老年人分为两组，即高Sclerostin水平(Age-H)组和低Sclerostin水平(Age-L)组，发现Age-H组的认知功能评分和血清骨特异性碱性磷酸酶水平显著低于Age-L组。这一发现表明，高血清Sclerostin水平与老年人的骨代谢障碍和认知功能障碍相关。

  此外，研究团队发现，阿尔茨海默病患者血清Sclerostin浓度与认知功能评分呈负相关，与血清Aβ水平呈正相关，并且血清Sclerostin水平高的阿尔茨海默病患者认知功能评分显著低于血清Sclerostin水平低的AD患者，而血清Aβ水平相反。上述结果表明，血清Sclerostin水平与老年人和阿尔茨海默病患者的认知障碍呈正相关，血清Sclerostin水平异常升高可能是认知能力下降的危险因素。

  血清Sclerostin水平升高与老年人和阿尔茨海默病患者认知功能障碍相关

  综上所述，该研究发现骨细胞源性Sclerostin可以通过血脑屏障抑制Wnt/β-catenin通路，加重衰老和阿尔茨海海默病进展过程中的认知能力下降。这些发现不仅揭示了骨脑轴代谢紊乱在阿尔茨海海默病等疾病过程中认知功能损伤的机制，也丰富了器官之间相互调控的理论基础，为临床治疗阿尔茨海海默病等神经退行性疾病提供新的思路。

  论文链接：

  https://www.nature.com/articles/s42255-024-00989-x