研究表明小胶质细胞激活是阿尔茨海默病(AD)发病的早期事件。肠道菌群紊乱、促炎细菌及其代谢物可能会影响大脑中小胶质细胞的激活。2023年9月7日，来自江汉大学医学部神经科学研究团队的夏亦元教授、肖一帆博士在《Nature Communications》(影响因子16.6)上发表了题为“BacteroidesFragilis in the gut microbiomes of Alzheimer’s Disease activates microglia and triggers pathogenesis in neuronalC/EBPβ transgenic mice”的文章。揭示了脆弱拟杆菌及其代谢产物12-羟基-十七碳三烯酸(12-HHTrE)以及前列腺素E2(PGE2)通过C/EBPβ/天冬酰胺酰内肽酶通路激活小胶质细胞的分子机制。

  肠道生态失调有助于阿尔茨海默病(AD)的发病机制，而拟杆菌菌株在AD肠道微生物群中选择性升高。然而，尚不清楚哪些拟杆菌种类及其代谢物如何引发AD病理。本研究表明，脆弱拟杆菌及其代谢产物12-羟基七烯三烯酸(12-HHTrE)和前列腺素E2 (PGE2)在神经元C/EBPβ转基因小鼠中激活小胶质细胞并诱导AD发病。与接受健康供体粪便微生物群移植(FMT)的小鼠相比，经抗生素混合物预处理的Thy1-C/EBPβ转基因小鼠与AD患者粪便样本的再定植会引发AD病理，与C/EBPβ/天冬酰胺内肽酶(AEP)途径上调、小胶质细胞激活和认知障碍相关。微生物16S rRNA测序分析显示AD-FMT小鼠中促炎脆弱拟杆菌的丰度较高。来自移植小鼠血清和大脑的活性成分表征表明，12-HHTrE和PGE2均能激活初级小胶质细胞，与代谢组学鉴定的多不饱和脂肪酸(PUFA)代谢物富集相吻合。在Thy1-C/EBPβ转基因小鼠中，活而非死的脆弱拟杆菌的再定殖引发了AD病理，单独使用12-HHTrE或PGE2治疗也是如此。

  该研究首次发现脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)及其代谢产物12-羟基十七碳三烯酸(12-HHTrE)和前列腺素E2(PGE2)在Thy1-C/EBPβ衰老小鼠中激活小胶质细胞并诱导天冬氨酰内肽酶(AEP)通路上调、小胶质细胞活化和认知障碍。阐明了一种新的AD发病机制，并为AD的病因找到了新的靶点。