3月14日，复旦大学王建华、叶定伟、朱耀和上海交通大学张敏共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Integration Analysis of Single-Cell Multi-Omics Reveals Prostate Cancer Heterogeneity”的研究论文，本研究在单细胞分辨率下，在阶段特异性前列腺癌微环境中描绘了细胞异质性，揭示了它们与疾病进展的相互串扰，有助于促进前列腺癌的诊断和治疗。

  前列腺癌(PCa)是全球男性最常见的恶性肿瘤。PCa是一种异质性疾病，具有不同的生物亚型和不同的预后影响。雄激素剥夺疗法(ADT)是转移性前列腺癌的标准治疗方法。尽管ADT最初对治疗转移性前列腺癌有效，但管腔上皮细胞经历再分化或转分化，因此对这种治疗具有耐药性。先前的研究表明，晚期复发往往源自于遗传异质性癌细胞群体中的达尔文选择。除了达尔文选择模型外，前列腺癌干细胞(CSCs)是ADT后生化复发的另一个来源。

  PCa肿瘤微环境(TME)中的肿瘤浸润免疫细胞是影响前列腺癌进展的另一个因素。肿瘤浸润免疫细胞的组成具有高度异质性，在治疗的前列腺组织中募集/激活抗原呈递细胞(APC)，例如树突状细胞(DC)、单核细胞或“M1”巨噬细胞可能有助于局部T细胞活化。肿瘤浸润调节性T细胞或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的募集/激活可减弱抗原识别，导致CD8+T细胞的细胞毒性功能或增殖降低。

  新数据表明，肿瘤浸润中性粒细胞在癌症进展中起着双重作用。与巨噬细胞类似，肿瘤浸润中性粒细胞经历从“N1”极化(与抗肿瘤功能相关)到“N2”极化(促进癌症发展和进展)的转变。最近的一项研究发现，去势介导的IL-8表达通过髓系细胞浸润促进前列腺癌进展，主要浸润功能失调的中性粒细胞。这些研究表明，阐明免疫细胞的组成和功能状态将有助于治疗前列腺癌。

  在这项研究中，从一系列前列腺癌患者和健康对照组中整合了单细胞RNA测序、空间转录组学和大规模ATAC-seq数据。研究发现，在经过新辅助雄激素剥夺治疗(ADT)后，标记有SOX9高、AR低表达的club细胞亚群呈显著富集，显示出干细胞特性。此外，在恶性前列腺癌患者中，作为效应T细胞功能的CD8+CXCR6+ T细胞亚群明显减少。对于空间转录组分析，全面利用机器学习和计算智能技术，识别前列腺癌细胞的细胞多样性和细胞间通讯情况。还研究了巨噬细胞和中性粒细胞在癌症进展轨迹中的状态转变。最后，发现晚期前列腺癌中的免疫抑制微环境与调节性T细胞(Tregs)浸润有关，可能由FAP+成纤维细胞亚群引起。

  前列腺癌微环境的研究设计和概述

  综上所述，本研究在单细胞分辨率下，在阶段特异性前列腺癌微环境中描绘了细胞异质性，揭示了它们与疾病进展的相互串扰，有助于促进前列腺癌的诊断和治疗。

  参考资料：

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305724