APOE ε4等位基因是散发型阿尔茨海默病(AD)的最强遗传风险因素，与β-淀粉样蛋白(Aβ)、tau病理和神经退行性病变有关，三者合称为“A/T/N”框架。研究已经发现，APOE ε4具有多重影响，例如促进Aβ斑块的沉积并减少清除、促进tau病理，还与海马体积及葡萄糖摄取的减少有关。

  在最近的Alzheimer’s & Dementia杂志上，复旦大学华山医院的研究团队发表最新研究结果，他们发现，APOE ε4与认知障碍患者的突触密度降低有关，Aβ和tau病理在不同程度上介导了APOE ε4的这种影响[1]。

  研究团队从上海的记忆诊所招募了110名参与者，年龄介于50-80岁，包括63名AD患者和47名轻度认知障碍(MCI)患者。所有参与者中，64人是APOE ε4携带者，46人是非APOE ε4携带者，其中7人为ε2ε3基因型，39人为ε3ε3基因型。与非携带者相比，携带者的Aβ阳性率更高，整体Aβ沉积更多。

  与非APOE ε4携带者相比，携带者的内侧颞叶和枕叶皮质中有更严重的突触丢失，与ε3ε3基因型的参与者相比，ε3ε4基因型的参与者也存在同样的现象。

  APOE ε4携带者和非携带者的突触丢失

  具体来说，APOE ε4携带与非携带者相比，APOE ε4对突触丢失的影响体现在内侧颞叶、海马、海马旁回、海马头、海马体和海马尾。在控制了淀粉样蛋白负担后，影响有所下降，但在一部分区域中仍然显著，如海马、海马旁回、海马头和海马体。类似的现象也发生在ε3ε3和ε3ε4基因型的参与者之间。

  研究人员还探索了突触密度与“A/T/N”生物标志物之间的关联。在控制性别、年龄、和教育水平的情况下，整个队列中，海马的突触密度与整体淀粉样蛋白沉积、内侧颞叶tau沉积和海马体积有关，海马旁回的突触密度也与以上三者有关。

  APOE ε4携带者(黄)和非携带者(绿)的海马突触密度与淀粉样蛋白沉积、内侧颞叶tau沉积和海马体积的关联

  分层分析显示，在APOE ε4携带与非携带者中，海马和海马旁回的突触密度均与整体淀粉样蛋白沉积呈负相关关系。在接受了18F-MK6240 PET/CT的亚组中，APOE ε4携带者的海马和海马旁回的突触密度与内侧颞叶tau沉积有关，但在非携带者中没有发现这种关联。在ε4ε4基因型和非APOE ε4携带者中，双侧海马体积与海马和海马旁回的突触密度有关。

  中介分析显示，APOE ε4对海马或海马旁回的突触丢失的影响不是独立的，而是可能由淀粉样蛋白/tau病理驱动，其中淀粉样蛋白病理(整体Aβ PET的标准化吸收值比[SUVR])部分介导了APOE ε4对突触丢失的影响，并且可能与Aβ寡聚体的增加有关，而非Aβ斑块，另外，内侧颞叶的tau病理完全介导了APOE ε4对突触丢失的影响，这也与此前“突触丢失与tau蛋白毒性有关”的假设相一致。

  APOE ε4与海马(AC)和海马旁回(BD)的突触丢失的关联的中介分析

  综上，这项研究表明，APOE ε4与认知障碍相关突触丢失有关，并且可能由“A/T/N”标志物驱动，强调了开发针对突触和“A/T/N”标志物的基因型靶向疗法的重要性。未来，还需要大样本量的纵向研究来验证APOE ε4对突触丢失的影响。

  参考文献：

  [1] https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.13775