性别是贯穿于生物进化历程中最为基本和重要的生物特征之一。性别差异广泛存在于人类的发育、衰老和疾病发生过程中。例如绝大多数的非生殖系统癌症在男性中发病率更高，而自身免疫性疾病则高发于成年女性。

  性别差异由多种遗传和环境因素共同塑造，其中，雄激素水平的差异一直被认为是导致性别差异的重要因素之一。因此，解析雄激素调控性别差异的分子和细胞机理具有重要科学意义。

  2024年4月10日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋团队联合北京大学白凡团队、中国科学院分子细胞科学卓越中心陈洛南团队、深圳湾实验室于晨团队，在 Nature 期刊发表了题为：Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution 的研究论文。

  该研究揭示了雄激素在细胞和分子水平上造成性别差异的复杂方式，并为通过调节雄激素途径开发针对性别差异性疾病的靶向疗法奠定了基础。

  为了探究雄激素在性别差异中所扮演的具体角色，研究团队对雄性小鼠分别进行了剥夺雄激素处理(摘除睾丸)和对照组处理，对雌性小鼠分别进行了添加雄激素处理和对照组处理。研究团队对以上四种小鼠的17个不同器官分别进行了单细胞转录组测序，从分子和细胞水平上解析了雄激素调控性别差异的功能。

  细胞组成对于机体的稳态维持和疾病发生发展至关重要。研究团队解析了不同性别以及雄激素处理条件下17种器官中的细胞组成，发现从整体上来看，无论是在雌鼠中添加雄激素还是在雄鼠中去除雄激素均能够减弱细胞比例上存在的性别差异。研究人员特异性分析了所有器官的免疫细胞组成，定义了其比例受雄激素调控且具有性别差异的免疫细胞类型(androgen-associated sex-biased immune cell type，AASB-immune cell type)。在AASB-immune cell type中，研究团队注意到ILC2的比例在雌性小鼠中较高、添加雄激素后则降低、去除雄激素后则升高，且该表型在多个器官之间具有保守性。此外， ILC2在主要免疫细胞类型中具有最高的雄激素受体(AR)表达水平，这为ILC2对于雄激素的敏感响应提供了分子基础。

  雄激素在每种细胞类型中的分子靶点的鉴定对于揭示性别差异形成的分子基础具有指导意义。研究团队对17种器官中的所有细胞类型进行了基因表达分析，从整体上来看，无论是在雌鼠中添加雄激素还是在雄鼠中去除雄激素均能够显著减弱基因表达上存在的性别差异。研究团队在每种细胞类型中定义了其表达水平受雄激素调控且具有性别差异的基因(androgen-associated sex-biased DEG，AASB-DEG)。这些AASB-DEG包括Egfr、Fos和Fosb等重要增殖分化调控因子，以及Ccl3、Il33和Ccl4等重要免疫调控因子。

  雄激素调控性别差异的分子细胞基础

  基于构建的单细胞图谱，研究团队进一步对英国生物样本库(UK Biobank)数据集中的性别差异性疾病与细胞类型进行了关联分析，鉴定了这些疾病的潜在细胞靶标。性别差异性疾病的潜在致病基因表现出了MHC分子的显著富集。研究团队发现雄激素能够在多种器官和细胞中调控MHC分子的表达水平，比如雄激素可以在脾脏的巨噬细胞中显著上调H2-Ab1的表达水平。

  综上所述，该研究系统性地证明了雄激素在性别差异中的关键作用，并深入探究了雄激素调控性别差异的分子和细胞机理，为阐明性别差异性疾病的发生发展机制和开发靶向雄激素信号通路的潜在临床治疗策略提供了重要理论基础。

  论文链接：

  https://www.nature.com/articles/s41586-024-07291-6