美国Wayne State University和FDA (美国食品药品管理局) 联合发表了噬菌体-抗生素协同消除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜介导的体外感染研究论文。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 是从生物膜相关感染 (如慢性伤口和医疗设备)中分离到的主要物种。由于生物膜群落代谢活性的改变、抗生素在生物膜基质内的低扩散以及免疫细胞/抗体接触受阻，胞外多糖保护结构内微生物的聚集导致了细菌适应度和存活率的提高。虽然生物膜可以保护细菌免受恶劣的环境条件和噬菌体捕食，但一些噬菌体编码酶，如解聚酶，可降解生物膜细胞外聚合基质 (EPM)。噬菌体可以在感染部位的复制，比大多数抗生素具有更特异性的活性，并可能增强组织和生物膜渗透。因此，噬菌体可能有潜力对抗生物膜的相关感染。

  噬菌体+抗生素组合(PAC)对生物膜的活性可能比单独使用任何一种药物都要高，但很难估计哪种PAC方案是可靠有效的。为了建立一种针对金黄色葡萄球菌生物膜的PAC组合筛选方法，本研究使用噬菌体Sb-1与临床相关抗生素的各种组合进行了生物膜时间杀伤分析(TKA)。该研究集中(i)确定PAC对生物膜和浮游细菌的活性，(ii)研究暴露于PAC24小时内产生抗性的情况，(iii)以及比较生物膜中与浮游细菌中PACs对噬菌体和膜囊泡 (MV)浓度的影响。

  研究中使用了单独噬菌体和噬菌体添加一种或两种抗生素组合进行生物膜杀伤评价。对生物膜和浮游细菌最有效的治疗方法是噬菌体+达托霉素+头孢洛林方案(图1)，该符合我们对杀菌活性的严格定义(可以减少>3 log10 CFU/mL)。实验中没有观察到任何细菌在治疗后对抗生素的再敏感，但在所有测试菌株暴露于PAC方案后，不产生噬菌体抗性。同时发现不同的治疗方案往往不影响或不减少细菌膜囊泡的释放。以及，在一些生物膜实验中噬菌体产量高于浮游实验，这表明噬菌体Sb-1可能在生物膜上能进行更有效地繁殖。

  噬菌体在生物膜中繁殖的数量令人惊讶。对此结果的一种可能解释由于生物膜的致密性可能导致与浮游细菌相比具有更高的吸附率。这与之前的解释一致 (Emilia et al., 2018; Abraham et al. ,2021)，生物膜的三维结构促进了中心区域获取噬菌体/病毒颗粒，从而提高了整体吸附效率。这个观察结果很重要，因为生物膜至少参与了所有细菌感染的 65%，是控制微生物病原体的最大挑战。

  图1：DAP 和 CPT 组合的生物膜杀伤时间分析。实线表示单剂处理，虚线表示PAC处理。Phage:Sb-1噬菌体，DAP:达托霉素，CPT:头孢洛林，GC:对照。检测限为2 log10 CFU/mL。

  对于该项研究的不足，论文指出只集中在一个噬菌体上，但可能也会有助于使用多个噬菌体和其他菌株进行更广泛的研究。此外，包括本研究在内的大多数静态体外模型，都没有考虑剪切力 (shear stress) 对生物膜形成的影响，而剪切力最终会影响噬菌体-生物膜的相互作用。需要更多的研究来解决PAC疗法如何起作用的潜在机制，以及系统评估哪些组合可能产生理想或不理想的结果。

  文献标题：Eradication of Biofilm-Mediated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections In Vitro: Bacteriophage-Antibiotic Combination

  doi: 10.1128/spectrum.00411-22.