摘要：糖尿病肾病(DKD)是一个新出现的全球健康问题，是糖尿病和原发性肾脏疾病导致的最严重的微血管并发症之一。目前可用的治疗方法只能提供症状性的缓解，未能阻止DKD向慢性肾脏病的发展。最近，多项研究提出了肠道疾病和DKD发生之间的密切联系。肠道微生物群衍生的短链脂肪酸(SCFAs)能够在炎症、氧化应激、纤维化和能量代谢中进行调节，被认为是预防和治疗DKD的多功能药物。然而，肠道微生物群——肾轴的干预在DKD发展中的基本分子机制仍有待探索。这篇综述提供了对肠道微生物群衍生的SCFAs在DKD中的贡献作用的深入了解。

  介绍

  糖尿病肾病(DKD)是被诊断为糖尿病(DM)患者的主要死因，也是末期肾病(ESRD)的一个因素。根据国际糖尿病联合会的最新数据，全球被诊断为糖尿病的人口将达到5.37亿，预计到2045年将增加到6.93亿。超过1.47亿人来自中国;该疾病给医疗系统带来了沉重的社会负担，伴随着家庭经济成本的增加、生活质量低下和心理问题。

  DKD是一种复杂的疾病，通常与四种主要的病理变化有关，包括中皮细胞增殖、肾小球基底膜增厚、果核细胞丧失和肾小球硬化。导致糖尿病患者这些病理变化的因素主要是对高血糖、高血压和微炎症的控制不力。为了抵消这些明显的不良因素，推荐的一线疗法包括用二肽类肽酶-4抑制剂或二甲双胞素进行严格的血糖控制，用肾素血管紧张素运动二聚体系统抑制剂进行高血压控制，以及通过减少碳水化合物摄入进行饮食控制。然而，即使在采取这些严格的控制措施后，一些糖尿病患者仍然发展为DKD，最终发展为ESRD。因此，充分阐明DKD的预防和治疗机制是至关重要的。

  近年来，研究界非常重视“肠肾轴”的思考。对“肠肾轴”轴的日益理解，使人们对肠道微生物群和肾脏之间的共生关系有了深刻的认识。人类肠道微生物群落是一个多样化和复杂的微生物群落，拥有超过100万亿种微生物，在维持肠道的完整性和功能、调节免疫炎症反应、吸收和代谢营养物质以及清除毒素方面发挥着关键作用;这些功能有利于保持肠道微生物群和宿主之间的动态平衡。

  短链脂肪酸(SCFAs)是一种饱和脂肪酸，包含少于六个碳原子，由肠道微生物组的发酵产生，是研究最多的代谢物。在糖尿病和糖尿病小鼠患者中观察到低浓度的SCFAs，但可以通过补充来改善，将低水平的SCFAs与DKD的发病机制和SCFA补充的积极影响联系起来。在这篇综述中，作者总结了SCFAs在预防和治疗DKD方面的功能作用，并讨论了DKD与肠道微生物群微环境之间的潜在联系。

  调节糖尿病肾脏疾病发展的发病机制

  在糖尿病肾脏疾病中炎症的作用

  通过激活生成的高级糖化终产物(AGE)途径、蛋白激酶C途径和聚醇途径，高血糖诱发的持续炎症是DKD的主要原因，聚醇途径促进细胞因子(如单核细胞趋化蛋白-1、白细胞间蛋白-1 b和环状受体(TLRs)的表达，与炎症途径和巨噬细胞浸润有关，导致胰岛素抵抗、蛋白尿和肾间质纤维化。多核细胞是一种终末分化的上皮细胞，在以积极的方式抑制蛋白质的泄漏方面起着重要作用;由核苷酸寡聚化结构域介导的细胞凋亡--受体热蛋白结构域相关蛋白质3(NLRP3)炎症体-异型细胞死亡，保留了有助于加速DKD损伤的病理因素。动物疾病模型中没有NLRP3，导致促炎症因素的表达降低，改善了肾纤维化。对NLRP3的研究显示，NLRP3敲除db/db小鼠后，炎症体被抑制，巨噬细胞浸润，肾纤维化减弱，通过阻断纤维因子的表达，如转化生长因子b(TGF-β)，母亲与脱脂性同源物2(Smad2)和Smad3。值得注意的是，AGEs通过诱导热凋亡的激活而对细胞生存具有强烈的毒性。AGEs与podocytes中表达的受体结合，急剧降低podocytes的存活率，导致严重的肾损伤，并通过激活NLRP3介导的炎症产生蛋白尿，表现为白细胞介素(IL)-1 b和IL-18的表达增加。其他炎症细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-18和IL-17，具有无potentpro-in的炎症影响，被发现在DKD患者的尿液中被上调，这可以作为DKD诊断的潜在炎症生物标志物。总之，高血糖诱导的炎症细胞因子的释放是DKD的一个重要指标。早期检测和抑制这些炎症细胞因子可能会减缓DKD及其相关并发症的发展。

  氧化应激在糖尿病肾脏疾病中的作用

  氧化应激是参与DKD发展的另一个关键风险因素。一定量的活性氧(ROS)是由人体的新陈代谢产生的，能够降解细菌。一个正常的抗氧化剂系统可以消除ROS的过度生成。总的来说，ROS的产生和抗氧化剂系统的降解之间的平衡在维持宿主健康方面发挥了很大作用。然而，在DM和糖尿病控制力差的患者中，高血糖引起的ROS过度生产超过了抗氧化剂系统的消除能力，导致氧化应激。ROS主要通过能量代谢的失调、对细胞生长的抑制导致细胞周期停止、相关蛋白质的协同或对抗作用的改变以及由各种信号通路介导的炎症和免疫反应的激活来影响DKD的进展。在一项研究中，用高葡萄糖培养基处理的管状上皮细胞诱发ROS过度产生，导致中皮细胞的沉积和肾小球基底膜的增厚，通过增加TGF带胶原蛋白-I的表达;ROS也促进了导致肾脏损伤的炎症因子的表达。ROS诱导的NLRP3炎症体介导的热化是参与DKD发展的一条新途径。在糖尿病条件下，抗氧化酶通过糖化失去对氧化应激的能力，从而导致ROS的积累，从而导致绒毛细胞的严重损伤，加速管状损伤。尼古丁胺腺苷二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)广泛表达于肾脏组织，也是ROS的主要来源。ROS在肾纤维化形成中的作用机制可以解释如下。高葡萄糖诱导NADPH氧化酶4(NOX4)的表达增加，导致ROS的过度产生，从而激活TGF-β/Smads途径和其他亲纤维因子。此外，ROS引起的线粒体损伤加剧了DKD。电子从呼吸链中泄漏并与氧气结合形成超氧化物，这促进了ROS的产生。随后，ROS扰乱了线粒体抗氧化剂的容量，接着过度表达Bcl-2相关的X蛋白和caspase-3，导致球状细胞的凋亡。

  自噬在糖尿病肾脏疾病中的作用

  自噬是一个对各种刺激作出反应的适应性系统，通过受损的蛋白质降解和回收这些降解材料作为细胞活动的能量来源，在维持细胞内环境的平衡方面发挥了重要作用。能量代谢被认为会极大地影响自噬的激活。拉帕霉素(mTOR)、腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)和sirtuins(SIRT)的哺乳动物目标是调节营养传感途径的三个最著名的目标。在DKD中，mTOR是一个重要的自体调节器，包括两个复合物，mTOR复合物1(mTORC1)和复合物2(mTORC2)。在正常条件下，mTORC1通过磷酸化的非c-51样激酶1(ULK1)对自噬进行负调节。然而，在有DKD的大鼠中经常发现mTORC1的较高表达，这导致了自噬的抑制。在链霉菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠中，mTORC1过度激活，抑制自噬作用有助于肾损伤和蛋白尿，病理变化表现为细胞外基质积累和细胞死亡，促进DKD进展为肾衰竭。值得注意的是，在高血糖处理的细胞中，拉帕霉素(一种mTORC1抑制剂)对自噬的抑制被逆转。另一方面，AMPk通过感知AMP/ATP比率来促进自噬的激活。过度的能量产生会减少糖尿病动物的AMPk表达，而AMPk激活剂可以缓解肾脏损伤，从而挽救了糖尿病动物的表达。通过使用AMPk激活剂诱导细胞凋亡，高血糖培养的细胞的自噬能力也得到了促进。从机理上讲，AMPk介导的自噬调节与ULK1、TSC1/2和猛禽的磷酸化以及mTORC1的抑制有关。SRIT1在诱导自噬方面的效果与APMk相似。在糖尿病条件下，SIRT1的表达在很大程度上被抑制，抑制了自噬作用，有助于加速肾脏的损害。用白内障(SIRT1激活剂)处理动物模型导致SIRT1的表达升高，这可以恢复自噬活动，从而保护细胞免受高血糖的影响。特别是，STZ诱导的糖尿病小鼠中SIRT1的过度表达对抑制结节细胞损伤和肾纤维化有好处。SIRT1介导的自噬保护机制依赖于其在去乙酰化基本自噬蛋白方面的作用，如自噬相关(ATG)5、ATG7和轻链3。总之，自噬的恢复在预防DKD方面表现出巨大的肾脏保护作用。

  纤维化中介物在DKD中的作用

  TGF-β是导致末期肾病的关键因素，具有肾小球硬化和肾纤维化的特点。它的机制与激活细胞内信号通路有关，如蛋白质激酶和细胞因子的增强表达以促进纤维化，这导致了末期肾病。几乎所有类型的肾脏细胞都能够分泌TGF-β，在这些细胞膜中检测到高表达的TGF-β受体。他们通过自分泌和旁分泌途径发挥促纤维化功能，促进了糖尿病肾纤维化的发生和发展。TGF-β是TGF-β/Smads信号通路的上游调节器，是糖尿病肾脏损伤的纤维化成分的核心。多种外源刺激物，如血管紧张素-II、蛋白质激酶C和38条有丝分裂原激活的蛋白质激酶依赖途径可以触发TGF-β的表达。在糖尿病条件下，高血糖引起大量的ROS产生并攻击细胞膜，导致TGF-β的上调(58)。TGF-β通过一个复杂的机制介导肾脏纤维化，包括细胞外基质的过度生成，以及管状上皮和肾小球内皮细胞的分化。Smad信号是TGF-β途径的关键下游调节器。在DKD动物模型的肾纤维化过程中，TGF-β水平的增加与它的受体相互作用，并触发Smad依赖性途径的激活，Smad2和Smad3在肾脏组织中呈现较高的表达，Smad7被抑制。总的来说，TGF-β/Smads途径被激活以加速肾脏纤维化的形成。

  异常代谢调节在DKD中的作用

  DKD患者的葡萄糖代谢异常的特点是高级糖化终产物(AGEs)的生产增加，蛋白激酶C(PKC)途径的激活，以及聚醇途径的增强，在促进DKD的发展方面发挥了重要作用。长期慢性高血糖通过与受体的相互作用刺激AGEs的过度生成，从而上调核因子kB(NFkB)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子b 1(TGF-β 1)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的水平。据认为，DKD中进行性肾小球硬化与这些蛋白水平的表达增加密切相关，作为促炎症和促纤维的因素，导致足底细胞损伤和额外的中皮基质(ECM)积累。内皮一氧化氮合成酶(eNOS)是一种重要的酶，能够保护血管内皮细胞的完整性。高血糖引起的PKC上调导致eNOS的产生减少，VEGF水平增加，这加速了DKD的发展。

  肠道微生物群失调在糖尿病肾脏疾病的发病机制中的作用

  短链脂肪酸生成的减少加剧了糖尿病肾脏疾病的发生

  在DKD患者中观察到肠道微生物群失调，这归因于摄取含有高纤维和水果食物有限，导致SCFAs的生产不足。SCFAs，包括醋酸、丙酸盐和丁酸盐，是远端肠道微生物组中多糖发酵的最终产物。肠道上皮对丁酸盐的吸收是AMPK磷酸化和促进葡萄糖样肽-1(GLP1)释放的主要能量来源。醋酸和丙酸盐必须与肠道上皮细胞上表达的G-蛋白耦合受体(GPCRs)41或43结合，以发挥其基本功能。GPR41的激活促进了肽YY(PYY)的分泌，控制了饱腹感和肠道转运。另一方面，GPR43抑制促炎症因子的产生，增强GLP1的分泌，这有助于胰腺b细胞的产生并诱导其增殖，从而通过降低血糖水平对DKD起到肾脏保护作用。在STZ诱导的糖尿病小鼠中检测到肠道微生物群组成的改变，导致SCFAs浓度下降，导致PYY和GLP1的分泌量下降，从而加速DKD的发展，表现为蛋白尿、肾脏结构完整性的丧失和肾脏纤维化。给予SCFAs或GPR41激动剂既能抑制高血糖诱导的中皮细胞系的扩张，又能抑制促炎症细胞因子的表达，如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和IL-1 b，从而阻碍DKD的发展。这些方面共同证明了DM患者由于肠道疾病导致的肠道SCFAs水平较低，与DKD的发展有很大关系。

  LPS在糖尿病肾脏病中的作用

  尽管严格控制高血糖对DM是有效的，并且有利于延迟DKD的进展，但在一项研究中，一些糖尿病患者即使在控制不良的高血糖后也没有达到DKD的阶段。多项研究提出了改变肠道微生物组组成的想法，作为宿主健康的一个新指标。由于肠道微生物群失调导致这些有毒代谢物降解失调，从而导致氧化应激和炎症，因此大量的有毒代谢物在DKD患者中产生和积累。此外，肠道屏障的完整性受到损害，导致渗透性增加，从而有利于致病细菌及其有毒代谢物的入侵。血液中的循环致病细菌或有毒代谢物攻击细胞，有利于表达由内源性危险信号转导介导的炎症反应，从而影响DKD的发展。脂多糖(LPSs)，也叫内切酶，是最有效的有毒代谢物之一，是一种存在于革兰氏阴性细菌的表面脂多糖上的抗原;LPSs调节炎症和免疫反应的激活，从而导致许多代谢性疾病。肠道屏障在发育不良的情况下会失去完整性，有利于LPS流入远端器官(如肾脏)的系统循环，从而导致肾损伤加速。持续的炎症是导致DKD的一个主要因素。TLRs，如TLR2和TLR4，通过刺激炎症反应与DKD的发病机制有关。越来越多的证据支持LPS介导的肾组织炎症通过TLR2和TLR4相关途径的激活。DKD损伤加速的机制与MyD88/NFkB途径的激活有关，LPS与TLRs结合，有助于增加促炎症因子的产生，包括肿瘤坏死因子(TNFa)、白细胞介素-1(IL-1)和IL-6。在TLR2敲除小鼠中，肾脏组织中观察到MyD88的低表达。同时，TLR2缺失对小球细胞损伤的衰减、蛋白尿的减少和抑制巨噬细胞的浸润有积极影响。LPS的TLR4轴负责调节炎症反应，导致TGF-β的上调，加速肾纤维化。越来越明显的是，通过恢复不良生物性肠道微生物组的激活，以LPS为目标，对MyD88介导的炎症途径进行治疗，可能是一种新的治疗方法。

  异常肠道微生物群在激活免疫反应中的作用

  肠道微生物组和免疫轴之间的协同或对抗性关联对于维持宿主健康是必要的。免疫系统消除了病原体，因此在保持宿主健康方面发挥了重要作用。对DKD的研究表明，由异常微生物群落产生的有毒代谢物通过阻碍免疫系统降解毒素材料的能力，有助于加速DKD的破坏。在db/db小鼠中观察到补体5(C5)的增强激活，这是免疫系统初始阶段的一个重要调节因素，它促进了炎症因子的过度表达和肾脏中TGF-β/Smadsmediated纤维化通路的激活，导致慢性炎症和肾脏损伤。在DKD的病理条件下，由病原体和抗体形成的免疫复合体在肾小球中沉积，以刺激补体激活，补体激活通过招募免疫细胞加速肾脏损伤。大量的C5a存在于肠道中，这表明改变肠道的微环境对C5的丰度有负面影响，因为它改变了肠道微生物组成分。db/db小鼠的肠道的特点是蛋白质细菌和Epsilonbacteraeota的丰度低，在给予C5aR对抗剂(C5aRA)后，这些细菌在门水平上得到恢复。同时，用C5aRA治疗也挽救了SCFAs产量的下降。发现C5诱导的异常肠道微生物群的过度激活是导致SCFAs生产减少的原因。C5介导的STAT3途径参与了DKD的发育，导致了炎症反应。然而，SCFA补充通过抑制C5表达对DKD的缓解产生了积极影响。另外，其他有毒代谢物，如通过肠道上皮渗透到循环系统并在肾脏中积累的三甲基N-氧化物，可以被免疫系统识别并形成免疫复合物，随后启动一系列免疫介导的反应，如影响DKD进展的炎症。总之，在DM条件下，由肠道微生物群失调介导的免疫反应损害了肾脏的结构和功能。

  肠道微生物群失调增加了DKD的肠道渗透性

  在正常情况下，紧密连接、肠道上皮细胞膜、粘液分泌和肠道先天免疫防御机制是构成完整的肠道屏障防御系统的四个主要部分，这对于排除危险物质或微生物从腔内进入循环系统具有重要意义;越来越明显的是，DKD的发生与肠道屏障防御系统破坏有密切联系。越来越多的研究表明，在肠道微生物群失调的影响下，由于肠道结构和功能的异常，DKD和动物模型的患者的肠道屏障的渗透性都会增加。肠道疾病引起的细菌可以利用肠道泄漏屏障进入血液，作为病原体或抗原，引发免疫反应。ZO-1和闭塞是两个重要的上皮紧密结蛋白，保持肠道的紧密状态。据报道，高脂肪饮食喂养的db/db小鼠的肠道微生物群组成改变，导致ZO-1和闭塞水平的下调，从而导致肠道渗透性增加，肠道微生物群失调引起的病原体吸收增强，从而通过触发组织炎症反应、ROS生成和炎症细胞浸润，加速DKD的恶化。值得注意的是，这些不利的变化可以通过采用抗生素治疗来减弱。这些有益效应的基本机制可能与一些代理人有能力通过调节肠道微生物群和缓解DKD相关的并发症来改善肠道障碍和减少肠道渗透性有关。

  其他来自肠道微生物群的有毒代谢物加剧了DKD的发展。

  处于健康状态的人体可以容忍少量来自肠道微生物群的有毒产物。然而，由于肠道环境的紊乱和肠道微生物群组成的改变，有毒代谢物产量的增加破坏了肠道屏障，这导致那些被诊断为DKD的人出现胰岛素抗性、能量代谢紊乱和免疫炎症反应。三甲基N-氧化物(TMAO)是由肠道微生物群对红肉的消化产生的，最近作为一种肠道微生物群依赖的代谢物出现，与DKD有关。TMAO参与调节脂质和葡萄糖代谢，并通过生理联系影响肠道、肝脏、肾脏和心脏。多项研究表明，血液中TMAO浓度的增加与动脉硬化、血栓形成和糖尿病的发生呈正相关。C57BL/6J小鼠在长期接触补充胆碱或TMAO饮食后观察到TMAO血浆水平升高，胶原蛋白和管状间质ECM积累过度表达。这些病理变化有助于肾功能的进行性丧失和肾纤维化。此外，临床研究表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的TMAO血浆水平更高。不健康的生活方式和饮食中缺乏纤维已经成为现代生活的一个主要部分，并导致肠道微生物群的紊乱，这被广泛发现。尿毒症毒素是由肠道微生物群不平衡产生的废物，在各种介导炎症、氧化应激和凋亡的细胞信号通路的激活中发挥调节作用，影响DKD的发展。在尿毒症条件的影响下，由过量生成硫酸氢钾(IS)诱导的芳烃受体(AhRs)的持久性激活导致足底细胞的凋亡，肾小球过滤率下降，促炎症细胞因子的上调。此外，据报道，苯磺酸(PS)是一种来自肠道微生物的代谢物，与糖尿病患者的蛋白尿的发生有关。总的来说，这些系统循环的毒性代谢物水平可以作为肠道微生物群功能障碍的一个标志。以上讨论的肠道微生物群失调在DKD发病机制中的机制总结于图1。

  短链脂肪酸在预防和治疗糖尿病肾脏病方面的作用

  充分生产SCFAs可以通过对各种疾病(包括糖尿病、肥胖症和心血管疾病)施加多种保护作用来确保宿主的健康。这一有益的结果是由SCFA在调节能量代谢、抑制炎症和氧化应激以及调节免疫反应方面的贡献。表1和图2总结了关于SCFAs在预防和治疗DKD方面的作用和相关机制的研究。

  短链脂肪酸在调节能量代谢方面的作用

  SCFAs为维持肠道的正常生理活动提供能量。由SCFAs引起的能量供应紊乱归因于肠道微生物群的组成改变，造成不必要的影响，如肥胖、糖尿病控制不良和严重的DKD相关血管疾病。到目前为止，研究的重点是SCFAs作为能量代谢调节器在治疗DKD方面的保护作用。在DKD患者中发现了低产量的SCFAs。施用SCFAs或移植正常血糖患者的正常粪便样本可能对减少血糖和蛋白尿以及提高生活质量有积极影响。补充SCFAs或高纤维饮食(SCFAs的主要来源)可以减弱白蛋白尿的排泄，降低血脂，并防止STZ诱导的糖尿病小鼠肾小球损伤。这些积极的结果不仅在动物实验中观察到，而且在对人类的临床研究中也观察到。在有肥胖症或DKD诊断的小鼠中，在严格控制食物摄入和治疗药物后，控制空腹血糖水平或体重的进展较少。然而，在用醋酸或丁酸盐进行长期治疗后，DKD或肥胖症得到了缓解。SCFAs对结合GPCRs的高度亲和性对于SCFAs的多种功能是必要的。SCFAs在调节稳定的血糖水平方面的保护机制可能与它们参与血糖合成有关。GLP1和PYY是两个重要的激素，通过SCFA介导的GPCR激活负责能量代谢。SCFAs与GPR43在细胞膜上表达的结合直接刺激结肠小泡细胞分泌GLP1;GLP-1的产生对于胰腺b细胞的诱导和增殖是必要的，以发挥其在控制体重、降低血糖水平、提高胰岛素敏感性和抑制与糖尿病有关的风险因素的作用。以SCFA为媒介的GPR41途径刺激肠内分泌细胞分泌更多的PYY，禁止胃排空，并减少食物摄入，从而抑制血糖水平的增加。。总之，SCFA介导的GPRs途径通过调节不同激素的分泌来调节能量代谢。

  短链脂肪酸在抑制炎症和氧化应激中的作用

  长期炎症是DKD的一个特征。尽管肠道微生物组影响宿主健康和肾脏治疗的机制还没有得到充分的解释，但SCFA的作用已经部分地与调节炎症有关。一些深入研究提供了证据，证明SCFAs通过抑制单核细胞的招募和趋化因子的产生，作为减少炎症的保护性调节器。对SCFAs药理效应的调查显示，在被诊断为DKD的DM患者中，丙酸钠治疗后肾功能明显减弱。Propionate通过抑制炎症指标的表达，包括IL2、IL-17、IL-6和TNFa，以及促进抗炎因子(IL-10)的表达，发挥其抗炎作用。其他研究也表明，每天食用一定量的高纤维饮食对在DKD患者中产生更多的SCFA有好处。这些有益的结果也在其他肾脏疾病中观察到，如急性肾损伤(AKI)。动物模型中的AKI的特点是肾功能快速下降，死亡率高。NF-kB信号通路在促进炎症和促成AKI方面起着无可辩驳的作用，AKI可能被SCFAs阻断。SCFAs的抗炎作用也与它们对HDAC活性的抑制作用有关。在糖尿病条件下，氧化应激和炎症共存，并相互作用以增强病情。Toll-like受体4(TLR4)是一种促炎症因子，在糖尿病小鼠中高度表达。氧化应力条件导致NOX2的表达增加，这进一步恶化了抗氧化剂系统。通过TLR4/NOX2途径增强的ROS和炎症的产生，被醋酸介导的HDAC活性抑制所逆转。因此，更好地理解参与DKD的SCFAs带来的好处将具有重要的临床价值。

  短链脂肪酸在调节免疫反应方面的作用

  从上面提到的有益结果来看，SCFAs调节免疫系统的平衡和肠道上皮屏障的完整性。上皮细胞和免疫细胞之间的密切相互作用建立了一个坚实的防御系统，以防止致命微生物的入侵和积累。为了了解SCFA介导的免疫反应轴和DKD之间的关系，已经进行了深入的研究。大多数糖尿病患者受到各种传染病的困扰，如呼吸道和尿路感染，这是由肠道疾病引起的免疫力下降造成的。用SCFAs治疗的STZ诱导的DKD小鼠在减少蛋白尿、降低血糖水平和减弱肾纤维化方面具有肾脏保护作用。这些有益的结果与SCFAs对TLR4表达的抑制作用以及阻断NFkB途径的激活有关。此外，在肾脏组织中观察到较少的巨噬细胞浸润。在DKD的动物模型中观察到大规模的Th17细胞浸润，这被普遍认为是通过分泌IL-17A和IL17F产生趋化因子来启动免疫反应的关键，而趋化因子又会招募更多的Th17细胞，最终导致炎症。SCFA介导的肾脏保护机制取决于其抑制Th17细胞浸润、降低肠道屏障破坏的渗透性和缓解氧化应激条件的能力。

  短链脂肪酸在抗纤维化中的作用

  免疫炎症轴在促进肾纤维化的形成方面起着重要作用，导致ERSD。SCFAs在抑制免疫反应和炎症方面显示出巨大的好处。据报道，用醋酸和丁酸盐(SCHFAs的主要有效成分)治疗，能够缓解STZ诱导的糖尿病小鼠的小管间质纤维化，并减少ECM的沉积。通过XOS补充增加产生SCFA的细菌对抑制肾纤维化以及M2巨噬细胞的浸润有积极影响。众所周知，HDAC活动有助于肾脏纤维化。谷氨酸能够抑制HDAC活性，导致ERK的磷酸化减少，从而进一步抑制周细胞的增殖，阻断Ang II诱导的纤维化。在糖尿病条件下，持续的低级炎症诱发受刺激的管状上皮细胞中出现的转化生长因子贝塔1(TGF-β)的高表达，这被丁酸盐的使用所逆转。值得注意的是，抑制肾纤维化是延迟DKD向ESRD发展的一个重要方法。SCFAs赋予DKD抗纤维化保护的机制主要是通过抑制激活TGF-β途径、HDAC活性和减少ERK的磷酸化。仍然有必要探索其他SCFAs与肾脏纤维化有关的功能。

  针对DKD中肠道微生物群疾病的疗法

  膳食纤维在调节肠道微生物群方面的作用

  膳食纤维(DF)为肠道微生物群提供了大量的可发酵底物，并以间接方式调节宿主的健康，这被认为是延迟DKD进展的一种有希望的方法。由于人体中没有DF降解酶，DF不能被消化和吸收到人体中。鉴于其特定的化学成分和结构，DF发挥着特定的生理功能，包括降低餐后血糖水平，延迟胃排空，以及改变肠道微生物群的组成。未消化的DF可以作为肠道微生物生长的燃料，导致肠道菌群的增殖和通过发酵过程产生SCFA(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)，并增加双歧杆菌和乳酸菌的丰度。DF的这些有益结果有助于抗炎症、抗氧化和抗免疫反应。非肥胖糖尿病(NOD)小鼠一般被用作研究I型糖尿病的动物模型。经过24周的长链或短链inulin fructans治疗，通过增加霉菌科和乳酸细菌的丰度以及提高Firmicutes和Bacteroides的调节比例，NOD小鼠的血糖水平得到了明显改善。长链或短链 inulin fructans 的摄入在降低肠道屏障的渗透性和恢复肠道微生物群的平衡状态方面也产生了积极的效果。

  运动在调节肠道微生物群中的作用

  缺乏运动、肥胖和压力是导致DM发病率上升的主要原因。据估计，大约27%的DM、30%的缺血性心脏病和21%的25%的乳腺癌可归因于缺乏身体活动。相关的医疗指南表明，健康饮食和定期体育活动被强烈推荐为预防和治疗糖尿病的最经济手段。长期(12个月)的中等强度有氧运动能够减少炎症相关细胞因子的表达，如IL-1波段TNFa，同时提高IL-4等抗炎症因子的调节作用。适度的身体活动也通过促进GLP-1的分泌在控制DM的发展方面产生了积极的结果，这有助于改善葡萄糖代谢。在糖尿病小鼠经过六周的运动后，在大鼠肠道菌群的组成中观察到了有利的变化，包括减少细菌的丰度和增加菌落和蛋白质的丰度，这促进了SCFAs的产生。这些SCFAs诱导了多肽(PYY)的分泌，限制了食物的摄入，GLP-1增加了胰岛素的敏感性。久坐的生活方式对宿主的健康有负面影响，因为益生生物的丰度降低，克阴性细菌的比例上升，导致肠道环境的紊乱。

  与不太活跃的组相比，训练有素的运动员的细菌内切酶水平较低，同时伴有较高浓度的热休克蛋白，这有助于通过增强上调的紧密结蛋白来降低肠道渗透性。

  益生菌、共生菌和后生菌在调节肠道微生物群中的作用

  益生菌是一系列对人类健康不可缺少的活菌或有益微生物，参与各种维生素的合成、食物消化的调节、抑制致病细菌的增殖和有毒物质的降解。对340名接受益生干预的DKD患者的调查表明，使用益生药物对减少负责产生炎症和氧化应激生物标志物的基因表达产生了有益的作用。CRP和MDA的水平明显下降，加上GSH表达的增强。据报道，补充性益生生物的好处也可能有助于保护肠道屏障。保护机制与闭塞程度和claudin-1的增强有关，导致肠道渗透性降低。协同生物是一种由前生物和有益生物组成的化合物，具有良好的生物功能，可以预防肠道微生物群失调。一项研究显示，在减少病原体的丰度，同时增强SCFA产生细菌的生长的同时，摄入含有丁酸梭菌和玉米布兰的合成生物起到了积极的调节作用，这进一步导致了醋酸和异构体的增加。后生生物是一种无生命的微生物，赋予宿主以健康利益。后生物干预还具有抑制不成熟细胞分化为成熟脂肪细胞的调节功能，通过促进TLR2-AMPK途径的激活减少小鼠的体重增加和脂质积累。进一步的研究显示，摄入后生物质可以减弱胰岛素抗性，并通过与NOD2的相互作用抑制炎症。简而言之，益生生物、共生生物和后生生物的肾脏保护机制主要与促进有益细菌代谢物(如醋酸、丙酸盐和丁酸盐)的生长以及通过限制LPS和TMAO的产生来保护肠道屏障有关。摄入益生生物、共生生物和后生生物也有助于抑制负责氧化应激、炎症和胰岛素抗性的信号通路的激活。

  结论和前景

  DKD是一个具有复杂发病机制的全球健康问题。充分了解DKD的机制对于制定有效的治疗方案具有重要意义。炎症、氧化应激和自噬在加速DKD的进展方面发挥了负面作用。涉及抑制炎症、减少氧化应激和恢复自噬激活的治疗方法被证明可以保护细胞并减少蛋白尿。最近“肠肾轴”的知识方面的进展是阐明肠道微生物群和DKD之间关系的新视角。SCFAs是来自肠道细菌的有益终端产品，它调节着各种宿主的生理功能。尽管如此，通过使用SCFAs衰减DKD相关并发症的机制仍处于起步阶段。SCFAs的有益作用可能与它们调节能量代谢、减少炎症反应和抑制免疫作用的能力有关。显然，SCFAs的有益特性是诊断和治疗DKD的一个有前途的生物标志物。不过，在临床应用SCFAs之前，仍有一些问题需要解决。

  首先，SCFAs与GPCRs的结合对于其多样化的功能是必要的。但仍有许多具有类似GPCR效应的未知受体尚未被发现。发现这些尚不清楚的受体并开发特定的目标药物将有助于解决DKD的难题。第二，这些SCFA诱导的有益结果大多是在动物实验中观察到的，很少在人类中进行。应该进行进一步的研究，以确认这些好处是否可以在人类身上重复。最后，SCFAs在削弱DKD方面无疑具有无可辩驳的作用;需要研究其他代谢物产生同样有益结果的任何可能性。

  这些困难将而且必须被克服，以阐明SCFAs功能的详细机制及其对人类有希望的医学价值。

  文章信息：

  名称：The role and mechanism of gut microbiota-derived short-chain fatty in the prevention and treatment of diabetic kidney disease

  DOI：10.3389/fimmu.2022.1080456