靶向蛋白质降解(TPD)是一种新兴且发展迅速的设计新药的技术。随着一类药物分子——异型双功能蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)的出现，TPD已成为使用传统小分子抑制剂完全解决致病蛋白的有力工具。然而，传统的PROTACs具有较大的分子量和更复杂的结构，逐渐暴露出口服生物利用度和药代动力学差以及吸收、分布、代谢、排泄和毒性特性的潜在缺点。因此，越来越多的科学家致力于开发新的TPD技术来克服其缺陷，并且已经探索了基于PROTAC 靶向“不可成药蛋白”的几种新技术和手段。

  作者全面总结并深入分析基于PROTACs靶向降解“不可成药蛋白”靶点的研究进展。为了阐明基于PROTACs的新兴高效策略在治疗各种疾病特别是克服癌症耐药性方面的重要性，作者重点关注一些新兴的方法，例如，适配体-PROTACs偶联物、抗体-PROTACs和叶酸-PROTACs的分子结构，作用机制，设计理念，开发优势和挑战。

  PROTACs介导的蛋白质降解示意图以及两种主要的细胞内途径(泛素-蛋白酶复合体途径和自噬-溶酶体途径)参与真核细胞中的蛋白质降解示意图

  图1：PROTAC介导的蛋白质降解示意图

  图2：通过泛素-蛋白酶复合体途径降解蛋白质的示意图

  图3：通过自噬-溶酶体途径降解蛋白质的示意图

  链接：https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2023.108371