结直肠癌(CRC)是全球第三大诊断癌症。KRAS癌基因在约40%的结直肠癌患者中发生突变，既是一种预后又是预测性的生物标志物，需要为其量身定制治疗方案。

  4月20日，耶鲁大学研究团队在期刊《Redox Biology》发表研究论文“Discovery of decreased ferroptosis in male colorectal cancer patients with KRAS mutations”，研究发现在具有某种基因突变的男性中发现结直肠癌表现出与其他患者不同的代谢。这些肿瘤的一个关键区别是细胞死亡倾向降低，这一发现可能揭示了精确结直肠癌治疗的潜在新途径。

  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723001003?via%3Dihub

  研究背景

  结直肠癌(CRC)是全球第三大诊断癌症，大约40%的结直肠癌患者具有特定的基因突变。结肠右侧KRAS突变肿瘤的发生率更高，女性患者比男性更常见。新出现的证据表明，KRAS突变诱导CRC细胞代谢重编程。这一发现为靶向肿瘤特异性代谢脆弱性提供了机会。最近的研究表明，CRC代谢取决于患者的性别和癌症分期。然而，没有研究报告KRAS基因型与患者CRC代谢之间的关联，也没有研究与KRAS相关的代谢表型的性别差异。

  癌细胞经历代谢重组，以满足生长细胞的能量和生物量需求。氨基酸是代谢物和营养素，对所有细胞类型的生存至关重要，但它们也参与重编程癌症代谢。特别是半胱氨酸通过帮助肿瘤微环境和药物暴露时的生长来促进细胞健康和存活。它也是转硫途径(TSP)的重要中间体，TSP是调节铁死亡的关键途径;一种铁依赖性、氧化应激诱导的细胞死亡形式，与细胞代谢紧密交织在一起。半胱氨酸的消耗引发铁死亡，然而，迄今为止，对半胱氨酸依赖和其他代谢物在KRAS突变CRC中的作用缺乏了解。目前尚不清楚KRAS介导的代谢改变如何与铁死亡有关，以及这些代谢变化如何调节信号传导和CRC进展。

  研究进展

  依靠先前对CRC患者的肿瘤组织和正常结肠组织进行非靶向代谢组学分析的结果，我们将该代谢组学数据与临床数据配对，以按KRAS状态对肿瘤的代谢进行分类和评估。我们进行了sPLS-DA，它揭示了男性和女性患者的正常组织和CRC组织之间的明显区别，这对男性略好(基于样本聚类的目视检查和模型统计)。此外，KRAS突变体和KRAS野生型肿瘤的代谢组之间存在额外的区分，表明基于KRAS状态存在不同丰度的肿瘤代谢物。当比较男性和女性的组织时，可以观察到正常结肠组织在性别之间有所不同，但是正常组织和肿瘤组织之间的代谢组差异比正常组织之间代谢组的性别相关差异更明显。

  非靶向代谢组分析揭示结肠癌的代谢差异

  研究人员将KRAS突变体与KRAS野生型肿瘤进行比较，在铁死亡相关途径中没有显著的代谢物改变，但是，当我们将对比组分为女性和男性时，有两种代谢物的丰度显著降低，并且这些差异仅在男性中可见：胱氨酸，二氢生物蝶呤(BH2)。当以性别特异性方式将KRAS突变体或KRAS野生型肿瘤与正常结肠组织进行比较时，铁光学途径中的其他代谢物发生了变化。

  铁光学途径内CRC相关代谢物的方案映射变化

  研究意义

  在这项研究中，我们证实了了KRAS突变体和KRAS野生型结直肠癌之间的肿瘤代谢存在明显差异。研究还表明，铁死亡相关代谢物在KRAS突变肿瘤中发生了改变，但仅在男性结直肠癌患者中发生了改变。我们使用来自另一个队列的基因表达数据集验证了我们的发现，证实了铁光学途径中的这些分子差异是KRAS和性别特异性的。此外，我们观察到调节铁死亡的基因与总生存期(OS)相关，其中这些抑制铁死亡的基因的高表达仅与男性KRAS突变患者的较差OS相关。这一发现可能有助于以精确的方式开发基于铁死亡诱导的癌症疗法。

  参考资料：

  https://medicalxpress.com/news/2023-04-reveals-potential-precision-colorectal-cancer.html

  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723001003?via%3Dihub