肥胖症已成为一个全球性的问题，与多种疾病如糖尿病、高血压、心脏病等密切相关(图1&图2)。最近，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery的一篇综述《Anti-obesity drug discovery: advances and challenges》盘点了减肥疗法的最新进展。根据统计数据，全球有40%的成年人和18%的儿童患有肥胖症。同时，肥胖症也给医疗资源带来了巨大的财政负担，因此迫切需要开发更加有效和安全的抗肥胖症药物。数据显示仅美国每年对肥胖相关疾病的支出就超过1900亿美元。

  图1. 全球成人肥胖率(数据来源：worldpopulationreview)

  图2. 肥胖相关的代谢问题及疾病

  目前已有的抗肥胖症药物的作用机理大致可以分为以下三种：1) 抑制食欲(如苯丙胺、鼠尾草素等);2) 抑制脂肪吸收(如奥利司他、噻唑烷等);3) 增加能量消耗(如甲状腺素、利福平等)。虽然这些药物对于体重控制有一定的作用，但也存在很多限制和副作用。例如，苯丙胺、鼠尾草素等药物会对中枢神经系统产生刺激，引起激动、心动过速等问题;奥利司他、噻唑烷等药物则可能会影响脂溶性维生素的吸收。此外，越来越多的减肥药研究从肠-脑轴切入，大脑控制着我们的饥饿感以及全身能量代谢，食欲控制结合能量代谢调控分子将会为减肥药的研发提供了新的线索(图3)。

  图3. 肠-脑轴对食物摄入的调节

  基于肠促胰岛素的治疗是与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)相关的候选药物。GLP-1部分是由口服DPP4抑制剂触发的，该抑制剂间接提高了内源性GLP1和GIP的循环浓度，以改善血糖控制，而没有发生低血糖的风险。GLP-1受体激动剂可以作用于胃肠道上的GLP-1受体，抑制胃肠道蠕动，延缓物质的吸收，减少进食量。同时，其还可以作用于中枢上的GLP-1受体，达到中枢性抑制食欲的目的(图4)。

  图4. 通过GLP1受体激动剂作用调节体重和葡萄糖代谢

  当前抗肥胖症药物开发所面临的挑战，首先由于肥胖症的病因复杂，单一的药物作用机理难以达到理想的疗效。其次，抗肥胖症药物的副作用和安全性问题是一个长期亟待解决的问题。此外，由于肥胖症药物的开发成本高、周期长，以及审批需求严格等因素，使得抗肥胖症药物的开发过程存在巨大的挑战。

  随着对肥胖症病因及作用机制的深入研究，未来抗肥胖症药物的研发将更加地基于个体化和精准医疗，以满足患者的个性化需求;同时，新技术如基因编辑技术、肠道菌群调节技术等的出现，也将为抗肥胖症研究提供新的思路和创新点。

  参考文献：https://doi.org/10.1038/ s41573-021-00337-8