2月27日，中国医科大学和中国科学院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“KEAP1 promotes anti-tumor immunity by inhibiting PD-L1 expression in NSCLC”的研究论文，研究揭示了PD-L1降解机制以及NSCLC如何通过KEAP1-PD-L1信号进行免疫逃逸。研究表明，KEAP1激动剂可能是一种潜在的临床药物，可以增强抗肿瘤免疫并改善NSCLC的免疫治疗。研究结果强调了KEAP1作为癌症免疫检查点阻断治疗的一个有希望的靶点。

  非小细胞肺癌(NSCLC)占据所有肺癌病例的85%，仍然对人类生命构成重大威胁，具有较高的发病率和死亡率。尽管NSCLC存在多种治疗选择，包括放疗、化疗和靶向治疗，但由于药物耐药性和有害副作用的限制，治疗效果有限。因此，源于对肿瘤免疫生物学更深入理解的免疫治疗的出现，成为对抗非小细胞肺癌的一个有希望的突破。

  免疫治疗已成为一线癌症治疗的重要策略。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，PD-L1的表达诱导免疫抑制效应，保护癌细胞免受免疫清除，从而将PD-L1确定为免疫治疗的重要靶点。然而，PD-L1在肺癌中的调控机制和功能知之甚少。

  KEAP1是基于Cullin 3的E3泛素连接酶的适配子亚基，在包括代谢重编程、铁死亡、细胞周期和放疗耐药等多种生物过程中发挥重要作用。癌症基因组测序研究表明，大约20%的腺癌和鳞状肺癌存在KEAP1突变。KEAP1突变与肺癌的进展、治疗耐药性和患者生存率较低相关。因此，KEAP1在肺癌进展中扮演重要角色，然而其在免疫治疗中的关系和分子机制尚未完全理解。

  在这项研究中，研究人员揭示了KEAP1在通过介导ICB抑制NSCLC进展中先前未被发现的分子机制。研究人员发现KEAP1直接与PD-L1相互作用，随后通过泛素化PD-L1进行蛋白酶体降解来降低 PD-L1 的表达。这种降解增加了CD8+T细胞的数量，从而增强了免疫治疗的有效性。此外，研究人员在临床样本中发现KEAP1与PD-L1之间存在负相关，它们的不同表达与预后相关。研究发现表明KEAP1可能成为抑制NSCLC进展的抗PD-L1免疫治疗的潜在靶点。

  综上所述，研究揭示了PD-L1降解机制以及NSCLC如何通过KEAP1-PD-L1信号进行免疫逃逸。研究表明，KEAP1激动剂可能是一种潜在的临床药物，可以增强抗肿瘤免疫并改善NSCLC的免疫治疗。研究结果强调了KEAP1作为癌症免疫检查点阻断治疗的一个有希望的靶点。

  参考资料：

  https://www.nature.com/articles/s41419-024-06563-3