免疫治疗的最新进展，包括抑制PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断(ICB)疗法，已经彻底改变了癌症治疗格局。然而，大多数癌症患者对ICB单药治疗无效，许多患者在初始缓解后出现疾病进展，此时进一步的治疗方案有限。PD-1/PD-L1阻断的成功临床反应通常与基线PD-L1表达增加和肿瘤微环境(TME)中预先存在的T细胞浸润有关。

  2024年3月21日，加州大学洛杉矶发现 Bin Liu、Steven Dubinett 等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：CXCL9/10-engineered dendritic cells promote T cell activation and enhance immune checkpoint blockade for lung cancer 的研究论文。

  该研究使用慢病毒载体构建了表达CXCL9和CXCL10的工程化树突状细胞(CXCL9/10-DC)，瘤内注射CXCL9/10-DC能够增强肿瘤微环境中的T细胞浸润和激活，有效抑制小鼠非小细胞肺癌模型的肿瘤发展，瘤内注射CXCL9/10-DC与免疫检查点阻断(ICB)疗法结合，克服了治疗耐药性并建立了全身肿瘤特异性免疫。

  这项研究提供了对CXCL9/10-DC介导的宿主免疫激活的机制理解，并支持瘤内注射CXCL9/10-DC的临床转化，以增强ICB疗法在非小细胞肺癌中的疗效。

  趋化因子是招募T细胞进入肿瘤微环境的必不可少的可溶性介质。CXCL9和CXCL10(CXCL9/10)是干扰素γ(IFN-γ)诱导的趋化因子，主要由肿瘤内CD103+树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞分泌。

  CXCL9/10通过CXCR3信号促进CXCR3+效应T细胞的肿瘤浸润，包括1型T细胞辅助细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞。除了促进效应T细胞浸润到肿瘤中外，CXCL9/CXCL10/CXCR3信号级联是最佳T细胞激活所必需的。CXCL9表达是癌症患者对ICB反应的最强预测因子之一，此外，肿瘤活检中CXCL9、CXCL10和/或CXCR3的高表达与接受ICB治疗的患者总体生存率的改善相关。这些发现强调了CXCL9/10在肿瘤微环境中作为ICB诱导的抗肿瘤免疫介质的重要作用。

  树突状细胞(DC)原位疫苗已成为克服ICB耐药的有前途的方法。瘤内疫苗接种为树突状细胞提供了获得所有可用肿瘤抗原的能力，以促进广泛的抗肿瘤T细胞反应。在临床前研究中，基因修饰的树突状细胞疫苗可以分泌趋化因子，调节肿瘤微环境中的可溶性介质和细胞介质，以促进良好的抗肿瘤反应。

  值得注意的是，细胞因子基因工程化树突状细胞作为表达载体的表现优于成纤维细胞，强调了树突状细胞的抗原呈递功能对于最佳疗效的重要性。鉴于CXCL9/10在促进T细胞介导的抗肿瘤免疫反应中的关键作用，研究团队评估了CXCL9/10工程化树突状细胞(CXCL9/10-DC)原位疫苗在小鼠非小细胞肺癌(NSCLC)模型中增强免疫检查点阻断(ICB)疗法的效果。

  该研究发现，瘤内注射CXCL9/10工程化树突状细胞(CXCL9/10-DC)，增强了肿瘤微环境(TME)中的T细胞浸润和活化，在多个同源小鼠非小细胞肺癌模型中产生了有效的肿瘤抑制作用。瘤内注射CXCL9/10-DC的抗肿瘤效果依赖于CD4+T细胞和CD8+T细胞以及CXCR3介导的T细胞转运和淋巴结中的T细胞输出。

  瘤内注射CXCL9/10-DC克服了低肿瘤突变负荷的Lkb1缺陷Kras突变小鼠非小细胞肺癌模型对PD-1/PD-L1阻断的耐药性。此外，瘤内注射CXCL9/10-DC增强了高肿瘤突变负荷的Lkb1缺陷，Kras突变小鼠NSCLC模型对PD-1/PD-L1阻断的相对中等疗效，导致部分肿瘤完全消灭并建立了肿瘤特异性免疫记忆。

  这些发现为瘤内注射CXCL9/10-DC作为克服耐药性和增强非小细胞肺癌ICB免疫治疗临床疗效的潜在临床转化提供了证据。

  论文链接：

  https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00125-3