PD-L1的调控是关键问题，它在很大程度上决定了基于免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的结果。然而，除了转录水平外，PD-L1的蛋白质稳定性与其功能密切相关，并引起了越来越多的关注。

  3月22日，北京大学研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上发表题为“EZH2 Inhibition Enhances PD-L1 Protein Stability Through USP22-Mediated Deubiquitination in Colorectal Cancer”的研究论文，本研究揭示了EZH2对PD-L1蛋白稳定性的新调控作用，揭示了EZH2-USP22-PD-L1轴对EZH2抑制剂治疗的耐药机制，验证了EZH2抑制剂与免疫治疗的协同抗癌能力。USP22表达可能是EZH2抑制剂抗癌作用的潜在预测指标。这些发现有助于在临床环境中精确选择患者，从而实现个性化的治疗策略。

  随着对癌症的深入了解，免疫相关特征，包括避免免疫破坏和促肿瘤炎症，越来越被视为癌症的标志。免疫疗法，特别是基于抗PD-1/PD-L1抗体代表的单克隆抗体的免疫检查点抑制剂(ICI)，是改变肿瘤治疗格局最有前景的治疗策略。然而，只有20-40%的患者对ICI有反应，而获得长期疾病缓解的患者更少。各种指标，包括PD-L1(包括exo PD-L1)、TMB、高微卫星不稳定性(MSI-H)和错配修复缺陷(dMMR)，被认为能够预测将从免疫治疗中受益的人群。通常，PD-L1表达水平被广泛认为是抗PD-1/PD-L1免疫治疗的潜在生物标志物。

  结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的第二大原因，免疫疗法已被用于具有MSI-H或dMMR的结直肠癌。尽管高PD-L1表达的患者可能会从免疫疗法中受益，但受治疗影响的PD-L1动态表达仍不清楚。PD-L1表达可以受到包括转录、转录后和翻译水平在内的因素调控，人们越来越关注PD-L1翻译后调控的重要性。因此，揭示调控PD-L1表达的机制可能进一步促进对免疫疗法敏感人群的确定，或为联合治疗策略提供新的靶点。

  非突变表观遗传重编程已被确定为癌症的新标志。它还参与PD-L1表达的调控。zeste同源物2(EZH2)的组蛋白甲基转移酶增强子是多梳抑制复合物2(PRC2)的催化亚基，参与促进肿瘤发展、增殖、侵袭、代谢和抗肿瘤免疫。虽然EZH2参与调节PD-L1表达，目前尚不清楚EZH2是否影响PD-L1蛋白水平的修饰。

  在这项研究中，EZH2抑制增强了PD-L1的表达和蛋白质的稳定性，去泛素化酶泛素特异性肽酶22(USP22)被确定为这一过程中的关键介质。EZH2抑制转录上调USP22表达，上调USP22进一步稳定PD-L1。EZH2抑制剂与抗PD-1免疫检查点阻断疗法的结合改善了肿瘤微环境，增强了对免疫治疗的敏感性，并发挥了协同抗癌作用。此外，敲低USP22可以潜在地增强EZH2抑制剂对结肠癌的治疗效果。这些发现揭示了EZH2抑制剂通过上调PD-L1在肿瘤免疫逃避中的新作用，这一缺点可以通过联合ICI免疫疗法来弥补。因此，这些发现为EZH2-USP22-PD-L1调控轴提供了宝贵的见解，为结合免疫检查点阻断和基于EZH2抑制剂的表观遗传疗法的优化提供了启示，以实现更高的癌症治疗疗效和准确性。

  EZH2通过USP22介导的去泛素化效应增强PD-L1蛋白稳定性

  综上所述，本研究揭示了EZH2对PD-L1蛋白稳定性的新调控作用，揭示了EZH2-USP22-PD-L1轴对EZH2抑制剂治疗的耐药机制，验证了EZH2抑制剂与免疫治疗的协同抗癌能力。USP22表达可能是EZH2抑制剂抗癌作用的潜在预测指标。这些发现有助于在临床环境中精确选择患者，从而实现个性化的治疗策略。

  参考资料：

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308045