RNA病毒可以迅速引入突变，使它们能够逃避先前感染或接种疫苗获得的免疫。致病病毒的这种进化特性是疫苗设计和实施的主要障碍。研究最多的病例之一是H3N2流感病毒，疫苗组件需要不断更新，以跟上抗原性不同病毒的出现。对流感病毒的大多数免疫反应集中在映射到血凝素(HA)糖蛋白头部区域的保护部位，该糖蛋白与细胞进入和感染所需的病毒受体相互作用。在这些保护位点上的残基定位是高度可变的，并受到强大的多样化压力。虽然映射到HA蛋白保守干区的中和抗体已经被分离出来，但这些抗体似乎针对的是免疫原性很差的表位。因此，抗体免疫优势等级向可变区倾斜阻碍了季节性流感交叉保护性疫苗的开发。

  在不同的病毒中已经研究了B细胞表位免疫优势。在流感病毒中，保护性抗体主要集中在靠近HA蛋白受体结合位点的一个或两个抗原位点(例如Sb或Ca2)。在这些免疫优势部位上的大量变化似乎是允许的，而不会造成很大的病毒适合度损失，这有助于持续的抗原多样化。相反，麻疹病毒不同抗原部位的中和抗体反应似乎更加平衡，这可能会减少抗原进化的机会，因为需要改变多个部位来克服免疫反应。因此，需要更好地了解支配抗体反应和表位多样化的机制，以预测病毒抗原进化并为疫苗设计提供信息。

  诺如病毒(Nov)是另一种快速进化的RNA病毒，也是急性胃肠炎的主要原因。Nov是一种无包膜病毒，其二十面体衣壳由主要衣壳蛋白(VP1)的多个副本组成。VP1分为两个结构域，壳(S)和凸起(P)，由一个短环连接：铰链。P结构域进一步分为P1和P2亚结构域，大多数病毒差异位于P2亚结构域的表面。

  图1 诺如病毒的组成结构

  Nov研究中的一个障碍是缺乏传统的细胞培养系统来繁殖病毒和进行抗体介导的病毒中和分析。这通过使用病毒样颗粒(VLP)得以避免，VLP在结构和抗原性上与天然病毒粒子相似。使用VLP和结构分析表明，P2亚域还包括与组织血型抗原(HBGA)碳水化合物相互作用的基序。这些碳水化合物在宿主细胞表面表达，促进附着和诺如病毒感染。

  使用Nov作为模型来研究无包膜、软化的RNA病毒抗原多样化的机制。综合分析了病毒中和所涉及的所有可变抗原点，发现单个中和单抗(MAbs)映射到GII.4 Nov的多个抗原点。病毒衣壳表面多个表位的相互作用提供了一个广泛的单抗结合谱，两个远缘关系的GII.4变异体的单抗结合谱和免疫优势等级有显着差异。时序突变病毒证实了Nov进化过程中抗体免疫优势的进行性变化以及点突变。因此，除了点突变，重定向免疫反应的免疫优势开关可能有助于RNA病毒的免疫逃逸。

  参考文献：

  [1] Tohma K, Ford-Siltz LA, Kendra JA, Parra GI. Dynamic immunodominance hierarchy of neutralizing antibody responses to evolving GII.4 noroviruses. Cell Rep. 2022 Apr 12;39(2):110689.