细菌具有肿瘤靶向性，其表面结构或代谢物也可以激活免疫系统发挥抗肿瘤作用。因此，细菌在肿瘤免疫治疗中具有作为治疗剂或载体的固有优势。细菌对肿瘤的趋化性和免疫激活作用。工程细菌目前已在癌症免疫治疗中的成功应用或作为联合治疗的组成部分，基于细菌的免疫治疗在不同癌症类型中的应用这一新兴领域充满了潜在机遇。

  肿瘤组织中的脉管系统通常是混乱和不规则的，导致氧气和营养物质的扩散不足。因此，肿瘤中心区域常表现为组织坏死的缺氧环境，氧压低至7-28mmHg，而正常组织为40-60 mmHg 。研究发现，该中心区域可以为一些专性和兼性厌氧菌在全身给药后定殖和增殖提供安全避风港。报道静脉给药3天后肿瘤部位的鼠伤寒沙门氏菌数量达到1×1010 CFU/g，肿瘤与正常器官细菌的比例超过10000:1。因此，细菌能够定植于肿瘤核心，这是其他类型药物靶向最深和最困难的区域。

  近年来，研究也证明了肿瘤内细菌的存在和微生物群的免疫调节作用，表明肿瘤组织是细菌与肿瘤细胞和宿主相互作用的复合体。细菌几乎涉及癌症的所有生物学方面，尽管这种影响是双向的。包括幽门螺杆菌、具核梭杆菌和金黄色葡萄球菌在内的病原体可引起慢性炎症并促进肿瘤发生。益生菌和某些特定种类的细菌可以诱导直接的细胞凋亡，表明其作为抗癌制剂充满前景。

  最近的研究表明，乳腺癌中的细胞内细菌通过细胞骨架重塑促成了肺转移，这表明靶向细胞内细菌可能是一种治疗选择。细菌也参与抗癌药物代谢，如化疗药物吉西他滨在胰腺导管腺癌中被肿瘤内细菌分解。细菌衍生的HLA结合肽显示出可以进一步研究的免疫原性特性。如今，随着对TME的深入了解，以及微生物学、纳米技术和重组DNA技术的飞速发展，对细菌进行重新编程，构建可以控制其行为的遗传回路已成为可能，细菌治疗成为当前癌症研究的新热点和治疗发展。随着大量细菌的基因组信息被成功破译，大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌已经进化成高度可编辑的工程微生物，可以人为地赋予它们多种特性，使其成为抗癌的尖端武器。

  因此，未来工程细菌的方向：(1)对具有增强抗肿瘤前景的原生态共生细菌进行工程改造，以提供精确的治疗策略。(2)对于irAE，可以开发具有抗炎特性的益生菌并作为局部介质。(3)整合基因电路可以操纵细菌感知不同的输入信息并提供不同的输出，从而调整治疗强度并控制细菌命运。

  参考文献

  [1]Tang Q, Peng X, Xu B, Zhou X, Chen J, Cheng L. Current Status and Future Directions of Bacteria-Based Immunotherapy. Front Immunol. 2022 Jun 10;13:911783. doi: 10.3389/fimmu.2022.911783. PMID: 35757741; PMCID: PMC9226492.