根据WHO报告，全世界超过2.5亿人感染慢性乙型肝炎病毒，每年有近一百万人死于各种严重的肝脏疾病，如肝硬化、肝癌和肝衰竭等。目前的治疗药物包括干扰素和核苷(酸)类似物，如拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、替诺福韦和恩替卡韦(ETV)。核苷(酸)类似物可以有效地降低病毒载量，在大多数情况下预防肝病进展，但很少实现“功能性治愈”。

  人体微生物群，尤其是肠道微生物群在营养、免疫和肥胖、心血管疾病、癌症和肝脏疾病等多种病理过程中发挥着重要作用，并且其代谢产物也已被认为在慢性肝病的临床过程中发挥关键作用。近年来，肠-肝轴引起越来越多的关注，与健康人相比，所有HBV相关肝病均存在肠道菌群失调，从而改变宿主对HBV的免疫应答，影响慢性HBV感染的进展，促进HBV相关肝病的发展。

  2020年4月，中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所洪斌研究员团队在《International Journal of Antimicrobial Agents》期刊发表题为“Entecavir therapy reverses gut microbiota dysbiosis induced by hepatitis B virus infection in a mouse model”的研究文章。该研究通过16S rDNA序列分析方法，研究了腺相关病毒(AAV)介导的持续性HBV感染小鼠模型在接受或不接受ETV治疗后与健康对照组肠道菌群组成的差异，阐明了HBV持续感染及其核苷(酸)类似物在形成肠道菌群中的抑制作用，揭示了肠道菌群与HBV感染相关生化指标的关联。

  该研究通过将携带1.3拷贝HBV基因组的rAAV8载体(基因型D/血清型ayw)注射到C57BL/6J小鼠体内以构建持续HBV感染模型，在分析了血清和肝脏HBV DNA、血清丙氨酸转氨酶(ALT)以及血清HBsAg和HBeAg水平后，发现HBV可以稳定地维持复制，并且ETV也显示出有效的抗病毒活性。紧接着，为了研究HBV持续感染和ETV治疗对肠道微生物群组成的影响，收集新鲜的盲肠内容物样品后进行细菌16S核糖体RNA基因(rDNA)测序测定，发现三组小鼠肠道中的细菌多样性存在很大差异且肠道菌群谱发生了显著变化，而在ETV治疗4周后发现肠道菌群多样性恢复，这说明HBV感染小鼠肠道菌群的整体结构与健康小鼠有显著差异，ETV治疗不仅可以抑制HBV复制，而且可以促进HBV持续感染所破坏的肠道菌群的恢复。与SILVA128/16S细菌数据库进行比对，发现所有盲肠内容物样品中的微生物群落包括10门38科100属，其中最主要的三个门是拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌门，但AAV-HBV组中疣状微生物的相对丰度分别显著低于健康组和ETV治疗组。最后，通过冗余分析(RDA)发现菌群组成与血清HBV DNA拷贝数、肝内HBVDNA拷贝数、HBsAg和HBeAg有显著相关性，与ALT水平和小鼠体重无关。当观察与HBV DNA载量相关的显著变化的分类群时，发现阿克曼氏菌是HBV感染后消耗最大的细菌，并在ETV治疗后恢复到健康对照的水平。

  总之，该研究通过构建AAV介导的持续HBV感染小鼠模型，发现核苷类药物ETV治疗不仅能降低血清和肝脏中HBV DNA载量，同时通过改善持续性HBV感染引起的肠道菌群组成变化来调节肠道菌群。相关性分析显示，HBV DNA载量与某些共生菌的丰度显著相关，尤其是肠道屏障保护菌阿克曼氏菌，说明该共生菌可能是HBV慢性感染和/或ETV抗HBV作用的可能机制。随着肠道菌群成为减缓慢性HBV感染疾病进展的重要药物靶点，小鼠模型将有助于探索肠道菌群抗HBV治疗的潜在机制，促进HBV慢性感染新疗法的开发。

  原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106000