2023年2月发表在《Nature Reviews Neurology》上的《Epstein–Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis: mechanisms and implications》[1]一文通过总结EB病毒(EBV)与多发性硬化症(MS)发展之间的研究，推断EBV引起疾病的机制。此外，文章还讨论了治疗和预防MS的影响，包括抗病毒药物和疫苗的使用。

  EBV是一种双链DNA病毒，属于疱疹病毒家族，是第一个被证明会导致人类癌症的病毒;MS是一种慢性炎症和神经退行性疾病。在20世纪80年代的研究中发现，与健康对照组相比，MS患者中EBV患病率和抗体的滴度更高[2]。从那时起，强有力和一致的证据表明EBV在MS的发展中起着重要作用。因此，在这篇综述中介绍了EBV，并讨论了来自流行病学研究的证据，表明MS是EBV感染的罕见并发症。此外，我们回顾了EBV-MS关联的潜在机制，并讨论了病毒和免疫系统之间的相互作用如何促进MS的发展。最后，我们讨论了这些发现的含义，以及它们如何导致EBV靶向MS治疗和预防性疫苗的开发。

  1. EBV感染途径

  EBV主要通过唾液传播，感染口腔中的B细胞，或直接感染的口咽上皮细胞。感染后，病毒建立潜伏期，降低病毒蛋白的表达活性，减少细胞毒性T细胞对受感染B细胞的识别。使其终生存在于B细胞中，间歇性地重新激活，传播到新宿主，从而具有较长的潜伏期和较高的发病率。

  2. EBV与其他MS危险因素相互作用

  图1. MS危险因素与病程(柱状图代表了MS患者临床前和临床阶段无症状或有症状疾病活动的假设模型)

  MS是由环境和遗传因素的相互作用引起的。在EBV感染之前，MS的风险可以忽略不计。如图1内容所示，感染EBV后MS的患病风险增加30多倍，表明EBV是MS的主要原因;而感染性单核细胞增多症(IM)和EBV潜伏抗原的高水平抗体在初次感染后几十年仍然与MS风险增加有关。因此，在EBV感染时已存在的临床前或前驱期MS不太可能是混杂因素;其他危险因素(包括低维生素D水平、吸烟、儿童和青少年时期的肥胖以及遗传因素)一直与MS风险相关，并可能调节EBV感染后MS的风险，即通过炎症机制调节对原发性EBV感染或终身慢性感染的免疫反应。

  3. EBV感染与MS之间的机制联系

  图2 EBV-MS机制联系示意图

  图2显示了EBV感染可能促进MS发展的假定机制，即：

  A. (1)在原发性EBV感染期间，特别是IM，自身免疫性T细胞和B细胞反应被启动;(2)启动后，细胞种群由于髓鞘和其他自身抗原的交叉识别而扩大;(3)EBV感染的B细胞直接启动T细胞或者(4)通过树突状细胞呈现释放病毒抗原;(5)然后，自身免疫性B细胞和T细胞群迁移到中枢神经系统允许少突胶质细胞破坏，损害神经元功能;

  B. (6)在遗传背景易患MS的个体中发现，原发性EBV感染建立了一个感染的B细胞库，使其不能有效地免疫控制;(7)与此同时，有效的抗原呈递细胞可以刺激髓鞘识别自身反应性T细胞或病毒特异性T细胞，促进中枢神经系统的炎症。

  综上所述，MS患者EBV特异性抗体和自身抗原交叉反应抗体水平的升高，以及这些抗体在寡克隆带中的富集，表明这些抗体是在中枢神经系统中产生的，这也进一步确切了EBV-MS机制间的关联性。

  4. 总结

  流行病学研究的证据表明，MS是EBV感染的罕见并发症;EBV感染与MS风险之间的相关性强于其他因素。此外，在原发性EBV感染后几十年，IM和针对EBV抗原的高抗体滴度仍然与MS相关。根据EBV-MS两者间的关联机制，我们可以针对EBV来降低MS的风险，例如，使用疫苗。此外，如果持续终生的EBV感染也有助于MS疾病活动，EBV可能成为新型MS治疗的靶点，但这仍需要进一步的研究来更好地阐明EBV引起疾病的潜在机制，并测试针对EBV的治疗对MS患者产生有益的影响。

  参考文献：

  [1] Bjornevik, K., Münz, C., Cohen, J.I. et al. Epstein–Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis: mechanisms and implications. Nat Rev Neurol 19, 160–171 (2023). https://doi.org/10.1038/s41582-023-00775-5

  [2] Bray, P . F., Bloomer, L. C., Salmon, V . C., Bagley, M. H. & Larsen, P . D. Epstein–Barr virus infection and antibody synthesis in patients with multiple sclerosis. Arch. Neurol. 40, 406–408 (1983).