近日，复旦大学附属肿瘤医院徐烨、胡欣和加利福尼亚大学Liying Zhang团队合作在《Gastroenterology》发表了题为“Molecular Profiling Provides Clinical Insights into Targeted and Immunotherapies as well as Colorectal Cancer Prognosis”的研究论文。该研究对来自 869 名中国结直肠癌患者的肿瘤进行了前瞻性测序，并评估了单基因体细胞突变和 mCRC 共生事件的临床意义，以及它们的功能效应和致瘤机制。研究人员通过免疫评分、多重免疫染色、全外显子组测序、转录组和单细胞测序的综合分析，系统地评估了不同基因组背景下肿瘤免疫微环境的异质性。

  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508523006972

  结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的第二大原因。2021年NCCN指南建议检测7种生物标志物(KRAS、NRAS、BRAF、微卫星不稳定性(MSI)、错配修复(MMR)、ERBB2扩增和NTRK融合)，以确定最佳临床管理。

  在几个大规模测序队列中，研究人员对早期和转移性结直肠癌(mCRC)的基因组特征进行了研究，并根据内在分子特征(如致癌突变和MSI状态)为特定患者提出了量身定制的治疗方案。特别是，KRAS和BRAF突变预测表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂西妥昔单抗和帕尼单抗的失效，并与较短的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)6相关。临床试验KEYNOTE-177、KEYNOTE-164和CheckMate-142表明，MSI高和MMR缺乏的CRC患者可能受益于免疫检查点抑制剂(ICIs)。然而，尽管采用了标准的化疗、靶向治疗和免疫治疗，三分之一的I-III期CRC和高达65%的IV期CRC仍有复发或二次转移。

  该研究结合了对大型CRC患者队列的前瞻性小组测序，提供了迄今为止最全面的CRC基因组图谱。提供的数据集整合了临床信息、分子和转录组谱以及单细胞数据，确定了预测预后和靶向治疗的单基因和共突变并揭示了基因组改变形成的TME特征。

  对于单基因预后，已知的BRAF突变和新发现的RBM10突变是晚期crc的高危复发因素。双组(FOLFOX/FOLFIRI)或三组(FOLFOXIRI)化疗联合抗VEGF贝伐单抗已被证明是BRAF突变型结直肠癌患者的标准方案。RAISE、VELOUR、TRIBE和TRIBE-2试验的汇总分析证实，与单独化疗相比，添加抗血管生成药物可显著改善总生存期。从机制上讲，BRAF致癌突变触发血管生成反应，增加促血管生成和促炎症分子的产生，以及血管的异常结构和功能，所有这些都对贝伐单抗治疗敏感。RBM10的抑瘤功能是多方面的。一方面，RBM10通过竞争结合环结构域E3泛素连接酶诱导p53依赖性癌细胞凋亡;另一方面，RBM10促进致癌前mrna外显子跳变，导致生物学过程失调。我们对RBM10基因敲除的结直肠癌细胞系的功能研究表明，RBM10可以作为肿瘤抑制因子抑制细胞增殖和迁移。

  KRAS突变作为早期IV期患者的不良预后指标仍然存在争议。这项研究表明，KRAS的基因相互作用可能会影响患者的预后。研究人员构建了一个致癌依赖网络，发现致癌KRAS和APC或AMER1缺失的共同出现导致了特异性的攻击行为。研究人员提出了一种“从生到坏”的模型，在这种模型中，转移潜力在早期就被确定，典型基因KRAS的突变组合共同破坏关键的信号通路，在原发肿瘤中产生优势亚群，促进肿瘤非依赖性生长和耐药性。研究还表明，KRAS/APC共突变加速了药物代谢，导致基础化疗和额外靶向治疗的有效性降低。化疗药物主要在肝脏代谢并在肾脏中消除，如伊立替康，其活性代谢物SN-38在CYP3A底物和UGR1A家族的II期糖醛酸化代谢过程中失活，使类似的化疗药物无效。

  结直肠癌队列的临床和基因组特征

  简而言之，本综合分析为CRC预后分层、药物反应和个性化基因组学指导的靶向和免疫治疗提供了见解。

  参考资料：

  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508523006972