近日，香港中文大学于君团队在《Gastroenterology》(IF=34)在线发表了题为“ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy”的研究论文，研究结果表明，靶向 ALKBH5 是一种很有前途的策略，能使 CRC 对免疫治疗重新敏感。

  结直肠癌 (CRC) 是全球最常见的癌症之一，2018年有180万新病例。由于肿瘤的转移和复发，结直肠癌的死亡率仍然很高。结直肠癌的发生和发展涉及一系列遗传和表观遗传改变，也受肿瘤免疫微环境的影响 (TIME)。虽然在结直肠癌的化疗和免疫治疗方面取得了很大进展，但结直肠癌患者的预后并不理想。免疫检查点阻断 (ICB) 疗法 (例如抗 PD-1) 仅对微卫星不稳定性高 (MSI-H) 的免疫“热”结直肠癌的一小部分患者有益。因此，为了开发新的抗 CRC 免疫治疗策略，阐明 CRC 内在事件与宿主免疫应答之间的串扰(crosstalk)是一个未被满足的需求。

  该研究使用同源肿瘤和肠道特异性 ALKBH5 敲入小鼠，发现在 CRC 细胞中 ALKBH5 的过表达显著地重塑了免疫细胞组成。特别是在 CD34+ 人源化小鼠中进一步证实了 ALKBH5 促进免疫抑制的作用，推测其在人 CRC 中的作用。结合 MeRIP-seq 和 RNA-seq 分析，探索 ALKBH5 的直接下游靶点和信号通路。最后，该研究构建囊泡样 PLGA 纳米颗粒 (VNPs) 系统在体内将靶向 ALKBH5 的小干扰 RNA (siRNA) 递送到结直肠癌细胞中，以评估 ALKBH5 抑制联合抗 PD1 治疗结直肠癌的治疗效果。

  ALKBH5抑制肿瘤免疫机理示意图

  ALKBH5的高表达预示着结直肠癌的预后不良。ALKBH5诱导髓源性抑制细胞(MDSC)积累，但减少自然杀伤细胞和细胞毒性CD8 T细胞，以诱导同种异体移植物，CD34人源化小鼠和肠道特异性Alkbh5敲入小鼠的结直肠肿瘤发生。机制上，AXIN2，一个Wnt抑制因子，被确定为ALKBH5的靶点。ALKBH5结合并去甲基化AXIN2 mRNA，导致其与m++6读取器IGF2BP1分离并降解，导致Wnt/β-连环蛋白过度激活。随后，用ALKBH5诱导Wnt/β-连环蛋白靶点，包括dickkopf相关蛋白1(DKK1)。用ALKBH5诱导的DKK1募集MDSCs来驱动结直肠癌中的免疫抑制，而这种作用在体外和体内均被抗DKK1消除。最后，VNPs包封的ALKBH5-siRNA或抗DKK1通过增强抗肿瘤免疫来增强抗PD1治疗以抑制结直肠癌生长。

  综上，该研究揭示了 AlkB 同源物5 (ALKBH5)，一种 RNA N6-甲基腺苷(m6A ) 去甲基化酶，能驱动免疫抑制，是促进结直肠癌 ICB 治疗的分子靶点。该研究在 CRC 中发现了 ALKBH5-m6A-AXIN2-Wnt-DKK1 轴，该轴驱动免疫抑制以促进肿瘤发生。研究结果表明，靶向 ALKBH5 是一种很有前途的策略，能使 CRC 对免疫治疗重新敏感。

  参考资料：

  https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00701-1/fulltext