路德维希癌症研究所的一项研究首次详尽地分析了驻留在脑肿瘤中的中性粒细胞，详细说明了免疫细胞如何支持脑癌存活，以及它们如何被肿瘤微环境操纵成恶性肿瘤的推手。研究结果提出了新的治疗方法。

  一项研究首次详尽地分析了存在于脑肿瘤中的免疫细胞中性粒细胞，包括脑内发展的胶质瘤，以及从肺、乳腺和皮肤扩散到那里的癌症。

  由路德维希洛桑大学的Johanna Joyce和Roeltje Maas(实验室博士研究生)领导的这项研究还详细说明了中性粒细胞在确保脑癌存活方面所起的关键作用，并揭示了肿瘤微环境(TME)调整中性粒细胞生物学特性使其成为恶性肿瘤生长助推器的机制。研究结果为治疗胶质瘤和脑转移瘤(BrMs)提供了新方法。

  Joyce说:“我们的研究首次表明，脑肿瘤微环境是如何吸引和消除浸润性中性粒细胞的，延长它们的寿命——否则它们的寿命相对较短，并将它们转化为抑制抗癌免疫反应的细胞，同时指导血管的生成，为不断增长的癌症提供养分。”

  据Cell报道，该研究询问了中性粒细胞在脑胶质瘤和脑胶质瘤中的优先空间壁龛、动力学、基因表达模式和功能状态。值得注意的是，它确定了TME中特定的细胞相互作用和一对分子因子，这些因子是将中性粒细胞从潜在的抗肿瘤免疫剂转化为恶性肿瘤教唆者的关键。

  Maas说：“这是这项研究中最令人兴奋的发现之一，因为只有一小部分脑转移瘤对目前可用的免疫疗法有反应，而胶质瘤已被证明对所有类型的治疗都有抵抗力，我们发现了可以将中性粒细胞转化为TME中免疫抑制和促肿瘤药物的特定细胞和分子因子，这为开发治疗方法打开了大门，使脑癌更容易受到免疫治疗的影响。”

  癌症依赖于一群非癌细胞来生存和发展，脑肿瘤也不例外。在探索脑癌生物学的这一方面，Joyce实验室近年来广泛分析了胶质瘤和brm的免疫景观，确定了解决其复发和治疗抵抗的新策略。

  大部分工作都集中在骨髓免疫细胞上，最著名的是巨噬细胞和它们在大脑中的小胶质细胞。Joyce和她的同事在这些研究中观察到中性粒细胞——也就是骨髓细胞，在脑肿瘤中大量积累，尤其是在最具侵袭性的胶质瘤和brm中，这引发了关于它们在肿瘤进展中的潜在作用的问题。

  目前的研究回答了这些问题。基于对来自患者的190多个脑肿瘤样本和各种脑癌小鼠模型的综合多因素分析，结果表明，中性粒细胞在BrMs中比原发性胶质瘤中更丰富。然而，在所有类型的肿瘤中，它们的表型(或物理特征和功能状态)与循环和健康脑组织中的中性粒细胞有显著不同。

  Maas、Joyce和同事们报告说，肿瘤相关的中性粒细胞(TANs)倾向于聚集在肿瘤中畸形和渗漏的血管周围，关闭诱导细胞死亡的基因表达程序，同时开启支持细胞存活的基因——从而延长细胞的寿命。这些发现在脑癌小鼠模型的开创性研究中得到证实。

  研究人员发现，一旦进入TME, TANs就开始大量产生刺激血管形成的因子。它们的功能也受到抑制，停止了活性氧的产生，而活性氧是中性粒细胞通常用来破坏目标细胞的小分子。

  但事实证明，TANs不仅仅是免疫抑制的受害者，它们也是肇事者。研究人员表明，聚集在肿瘤血管周围的TANs与细胞毒性T细胞有关，并明显抑制细胞毒性T细胞——免疫系统的一线力量，杀死癌细胞，大多数已批准的免疫疗法都与此有关。

  Maas、Joyce和同事们发现了将TANs招募到TME并诱导其功能转变的多种因素。然而，两种炎症因子似乎至关重要:信号分子TNF-α和铜蓝蛋白(一种携带铜的蛋白)。研究人员表明，这两种物质都是由中性粒细胞本身以及巨噬细胞和小胶质细胞产生的。

  Joyce说:“越来越多的证据表明，肿瘤微环境的髓系生态位对于建立和维持一种跨越脑肿瘤类型的深度免疫抑制微环境至关重要，这种微环境支持这些通常致命的癌症的生存和进展。”

  研究人员现在将研究是否靶向炎症因子和细胞相互作用诱导TAN免疫抑制可以帮助改善脑肿瘤对免疫治疗的反应。

  参考文献

  Massively parallel characterization of engineered transcript isoforms using direct RNA sequencing