在急性感染后，CD8+T细胞增殖并分化为细胞毒性T淋巴细胞(CTL)以清除感染的目标细胞。CTL的分化是通过转录、表观遗传和代谢重写来支持其克隆扩增和效应功能，例如细胞因子分泌和细胞毒性作用。在清除病原体和炎症消退后，大多数效应T细胞死亡，只有少数淋巴细胞作为长寿记忆T细胞保留。

  然而，当抗原不能被彻底消除时，例如在持续感染和癌症中，持续的抗原受体刺激会驱动T细胞耗竭(T-cell exhaustion)。耗竭的T细胞(Tex)的表型特征是共抑制受体的上调，例如PD-1、TIM-3和LAG-3等，功能上表现为细胞因子分泌和细胞溶解活性的下降。虽然Tex细胞在终末分化过程中失去增殖能力并发生凋亡，但它们被一种独特的多能群体稳定补充，称为耗竭T细胞前体/祖细胞(Tpex)。

  Tpex细胞具有“干细胞样”的自我更新能力，在过继转移到慢性感染小鼠后具有优异的再生潜力，这激发了人们对定义控制多能Tpex向功能失调的Tex细胞转变的分子机制的兴趣。这个问题也与临床相关，因为Tpex细胞是治疗性棉衣检查点阻断后抗肿瘤免疫应答的主要介质。虽然PD-1在Tpex和终末耗竭的T细胞上均有表达，但只有Tpex细胞对抗PD-1治疗有有效的反应，从而在免疫检查点治疗后重振患者的抗肿瘤免疫应答。

  然而，维持Tpex细胞干性的分子机制以及指示其功能耗竭的信号仍不完全清楚，值得进一步研究以改善癌症免疫治疗的临床结果。

  近日，德国维尔茨堡大学的 Martin Vaeth 团队(伍浩博士为论文第一作者)在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1α-mediated glycolytic reprogramming 的研究论文。

  该研究确定了T细胞耗竭过程受到“细胞的发电站”——线粒体的显著影响。该研究通过基因缺陷小鼠、单细胞转录组学和代谢组学分析，表明了线粒体功能障碍是启动T细胞耗竭的细胞内源性触发器。在分子水平上，线粒体功能障碍引起氧化还原应激，抑制缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的蛋白酶体降解，并促进Tpex细胞向终末耗竭T细胞的转录和代谢重编程。这些发现表明，线粒体功能障碍和HIF-1α介导的糖酵解重编程都有助于T细胞耗竭，

  这项发现也具有重要的临床意义，使用2-DG抑制糖酵解，能够在慢性病毒感染中和癌症免疫治疗期间分别维持T细胞和CAR-T细胞的干性、寿命和功能。

  幼稚T细胞(Naive T Cell)以低速分解代谢为特征，主要通过线粒体呼吸和脂肪酸氧化(FAO)来产生ATP。为了满足增加的能量需求，活化T细胞重启其代谢机制，利用有氧糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)产生ATP和生物合成。虽然代谢重编程控制T细胞激活和效应/记忆分化的多个方面，但代谢的调节及其对T细胞功能障碍的贡献尚未完全了解。

  最近的研究表明，在慢性病毒感染和癌症中，线粒体功能障碍与体外T细胞耗竭相关，但这些变化是T细胞耗竭的原因还是结果，尚不清楚。

  为了证明线粒体功能障碍是T细胞耗竭的实际原因，团队开发了一种新的遗传模型——它关闭了线粒体磷酸盐转运体(SLC25A3)，使T细胞中的线粒体呼吸作用失效。此时T细胞被迫转向替代代谢途径——主要是有氧糖酵解，以满足细胞对ATP的需求。然而，这种代谢适应导致T细胞中活性氧(ROS)的产生增加。

  该研究提供了遗传学证据，表明受损的线粒体呼吸不仅仅是T细胞功能障碍的结果，而是足以引起T细胞耗竭的转录、表型和功能特征。从机制上讲，线粒体功能障碍引起的氧化应激对抗缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的蛋白酶体降解，这介导了Tpex细胞的糖酵解重编程，作为终末分化的初始步骤。这些研究结果还表明，线粒体呼吸是耗竭T细胞干性的前提条件，限制其糖酵解能力是维持慢性病毒感染和癌症期间T细胞功能的有前途的代谢策略。

  总的来说，这些发现表明，线粒体功能障碍和HIF-1α介导的糖酵解重编程都有助于T细胞耗竭，而药理学抑制糖酵解重编程(使用2-DG抑制糖酵解)是一种可行的代谢干预策略，能够在慢性病毒感染和癌症免疫治疗期间维持CAR-T细胞的干性、寿命和功能。

  论文通讯作者 Martin Vaeth 解释道，这种依赖HIF-1α的T细胞耗竭控制在以前是未知的。它代表了线粒体呼吸和T细胞功能之间的一个关键调节通路，在T细胞耗竭的过程中充当着“代谢检查点”。展望未来，研究团队希望探索线粒体呼吸如何影响T细胞的表观遗传编程，以及T细胞代谢与局部组织微环境的相互作用。

  论文链接：

  https://www.nature.com/articles/s41467-023-42634-3