2024年1月12日，武汉大学病毒学国家重点实验室张军杰教授课题组在国际学术期刊PLOS Pathogens上在线发表题为“Non-canonical regulation of the reactivation of an oncogenic herpesvirus by the OTUD4-USP7 deubiquitinases”的研究论文，揭示了去泛素化酶复合体OTUD4-USP7在肿瘤疱疹病毒裂解再激活中发挥的关键作用。

  卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是一种人类肿瘤疱疹病毒，其感染可引起卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤等多种恶性肿瘤。KSHV的生命周期分为潜伏感染和裂解复制，从潜伏感染到裂解复制的转换过程称为裂解再激活，这一过程在病毒复制及引起肿瘤发生都发挥了关键作用。KSHV 病毒基因ORF50编码的病毒蛋白RTA在裂解再激活中发挥分子开关的作用。此前的研究表明RTA的稳定性受到泛素化修饰调控，然而去泛素化是否调控RTA及KSHV裂解再激活尚不明确。

  在该研究中，作者们通过串联亲和纯化鉴定RTA的结合蛋白，发现去泛素化酶OTUD4与RTA相互作用。进一步研究表明，OTUD4能够导致RTA去泛素化从而稳定RTA，促进KSHV裂解再激活。令人意外的是，OTUD4丧失去泛素化酶活性的突变体同样能导致RTA去泛素化并稳定RTA，提示OTUD4可能扮演了接头蛋白的角色，通过结合另外一个去泛素化酶发挥作用。作者们筛选了OTUD4结合的去泛素化酶，发现去泛素化酶USP7与OTUD4结合，实验证实USP7也在KSHV裂解再激活中发挥了关键作用。进一步的研究证实RTA通过结合OTUD4进而招募USP7，USP7直接去泛素化RTA，从而稳定RTA，促进病毒复制。该研究不仅揭示了肿瘤疱疹病毒KSHV通过劫持OTUD4-USP7去泛素化酶复合体促进裂解再激活的机制，也为治疗相关感染引发的恶性肿瘤提供了新的靶点。

  示意图：KSHV RTA招募OTUD4-USP7复合体去泛素化稳定RTA，促进病毒复制。

  论文链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011943