KRAS是最常见的致癌驱动基因之一，包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中都存在。

  近日，复旦大学药学院余科团队在期刊《Oncogene》上在线发表题为“Tissue factor overexpression promotes resistance to KRAS-G12C inhibition in non-small cell lung cancer”的研究论文,研究确定了TF作为KRAS-G12C抑制的一种新的重要耐药机制。由于TF-ADC已在各种癌症治疗中展示出临床疗效，TF靶向疗法值得进一步研究，以逆转KRAS突变非小细胞肺癌中的药物耐药性。

  KRAS是最常见的致癌驱动基因之一，包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中都存在。大约25%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者携带突变的KRAS基因(KRASmut)，其中KRAS-G12C是肺腺癌(LUAD)中最常见的类型。

  组织因子(TF)，也称凝血因子III，是一种跨膜单链糖蛋白，由263个氨基酸残基组成。TF的生理作用是在组织受损时启动外源性凝血级联反应。虽然TF对正常止血功能至关重要，但其激活可以极大地促进癌症的恶性行为。

  肿瘤微环境(TME)在治疗结果中扮演着越来越重要的角色。在许多情况下，治疗耐药性是由肿瘤细胞和肿瘤与TME之间的相互作用引起的。TME包含多种免疫细胞，其中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在几乎所有恶性肿瘤中最丰富。

  HuSC1-39或MTI-31在体内克服KRAS抑制剂耐药性的功效显著，肿瘤微环境(TME)的重塑可能参与其中。肿瘤微环境中富含肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。大多数TAMs是促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞，而抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞则是少数。CSF1是主要由肿瘤产生的因子，负责M2型巨噬细胞的招募。

  虽然总的巨噬细胞(F4/80+)水平并没有受到很大影响，但M2型巨噬细胞(F4/80+CD206+)和CSF1的数量显著减少，激活的M1型巨噬细胞(F4/80+/CD86+)在HuSC1-39或MTI-31处理的肿瘤中增加。在TF敲除的肿瘤中也观察到这种促进M1型巨噬细胞的机制。

  通过免疫荧光法的展示，治疗HuSC1-39、MTI-31或TF敲除的肿瘤中，TNF-α分泌量显著增加。与MRTX849的联合治疗进一步减少了肿瘤内M2型巨噬细胞，表现出更强的M1型巨噬细胞表型，并具有最高水平的TNF-α。综上所述，HuSC1-39和MTI-31通过改变M2/M1巨噬细胞比例和激活M1型巨噬细胞功能来克服KRAS抑制剂的耐药性。这些数据进一步支持mTORC2-TF轴在KRAS突变肿瘤的疾病进展和治疗耐药性中的重要性。

  综上所述，研究确定了TF作为KRAS-G12C抑制的一种新的重要耐药机制。由于TF-ADC已在各种癌症治疗中展示出临床疗效，TF靶向疗法值得进一步研究，以逆转KRAS突变非小细胞肺癌中的药物耐药性。

  参考资料：

  https://www.nature.com/articles/s41388-023-02924-y